中性粒细胞与淋巴细胞比值与2型糖尿病不同程度白蛋白尿的相关性分析

申金付，王卓群，李 茂，谢树永，康京京

中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)已经成为近年来备受关注的新的炎症指标，已被证实对部分疾病包括冠心病、自身免疫性疾病和慢性肾病(CKD)等[1-2]有诊断预测和预后判断等作用，在2型糖尿病(T2DM)及并发症中也有研究[3]。糖尿病肾病(DN)是T2DM常见严重慢性并发症之一，白蛋白尿不仅是其筛查和诊断最为常用的指标，还是肾脏损伤的重要标志、糖尿病病人死亡及全因死亡的独立危险因素[4-5]。NLR与T2DM的DN相关性少有研究，与白蛋白尿分组研究更少，故本研究旨在探讨并发不同程度白蛋白尿的T2DM病人NLR的变化及相关性，现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016-2017年在我科住院的T2DM病人299例进行回顾性分析，均符合2013年版《中国2型糖尿病防治指南》诊断标准，其中男175例，女124例，年龄(57.23±7.23)岁，病程(9.59±4.23)年。按白蛋白尿程度分为正常白蛋白尿组[尿白蛋白排泄率(UAER)<30 mg/24 h,NAU组]97例、微量白蛋白尿组(30 mg/24 h≤UAER<300 mg/24 h,MAU组)91例和临床白蛋白尿组(UAER≥300 mg/24 h,CAU组)111例。排除标准：(1)感染性疾病、免疫性疾病、血液性疾病、恶性肿瘤、肾炎等疾病；(2)糖尿病急性并发症、合并心肝肾功能不全、1型糖尿病、特殊类型糖尿病等；(3)妊娠及哺乳期者；(4)入院前2周内使用过抗感染、抗氧化类药物者。

1.2 方法

1.2.1 病人一般资料的收集 收集所有病人的一般资料，包括年龄、性别、糖尿病病程、血压及体质量指数(BMI)。嘱病人空腹至少10 h，入院第二天早晨晨醒未进食水及降压药物等由护士测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、身高、体质量，并计算BMI。

1.2.2 实验室指标检测 病人于入院第二天早晨空腹(禁食至少10 h)静脉采血，采用ModularE170(Roche)生化分析仪测空腹血糖(FBG)、总胆红素(TBIL)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、胱抑素C(Cys-C)、血肌酐(Cr)、血尿酸(UA)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)，HA-8160型全自动糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白(HbA1c)；采用Sysmex XE2100Q型全自动分析仪测血常规，计算NLR；收集24 h尿液，采用迪瑞公司尿液分析仪检测UAER。肝功能检查主要排除严重肝功能损害、心源性肝功能损害等病人入组。

1.2.3 泌尿系彩超及眼底检查 泌尿系彩超主要观察双肾大小、肾动脉血管及输尿管膀胱检查，辅助DN检查及排除泌尿系结石和肿瘤等。眼科散瞳眼底镜检查，了解眼底情况，协助DN诊断，MAU组和CAU组T2DM病人均有糖尿病视网膜病变。

1.3 统计学方法 采用χ2检验、单因素方差分析、q检验、Pearson相关分析和多元logistic回归分析。

2 结果

2.1 各组病人一般资料及实验室指标的比较 MAU组病人的年龄、病程、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Cys-C及NLR均高于NAU组(P<0.05～P<0.01)，HDL-C低于NAU组(P<0.05)；CAU组病人年龄、病程、SBP、FBG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C及NLR均高于NAU组(P<0.05～P<0.01)，病程、FBG、HbA1c、Cr、UA、hs-CRP及NLR也均高于MAU组(P<0.01)，HDL-C低于NAU组(P<0.01)。各组间病人的性别、DBP、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 一般资料及实验室指标在各组的比较

2.2 多元logistic回归分析 以有无白蛋白尿为因变量，以病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C、NLR为自变量进行多元logistic回归分析，结果显示,病程、SBP、DBP、FBG、TG、LDL-C、Cr、hs-CRP、Cys-C及NLR是影响DN的相关因素(P<0.05～P<0.01);在众多因素中，NLR是影响T2DM白蛋白尿的最重要因素(OR值最大)(见表2)。

表2 T2DM白蛋白尿相关因素的多元logstic回归分析

2.3 NLR与其他指标相关性比较 NLR与T2DM病人年龄、病程、SBP、DBP、BMI、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Cr、UA、hs-CRP、Cys-C的Pearson相关性分析显示，结果有统计学意义的指标为年龄、病程、FBG、HbA1c、TC、HDL-C、Cr、hs-CRP(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 NLR与其他指标相关性分析(r)

3 讨论

DN对T2DM的影响虽然没有对1型糖尿病危害大(DN是1型糖尿病的主要死亡原因)，但是T2DM患病率较高，DN已经是T2DM常见的微血管并发症之一，发病率高达40%左右[6]，也是全球终末期肾病的主要病因[7]。肾脏病理活检是DN的诊断“金标准”，但目前在临床上很难全面开展，虽然近年来发现白蛋白尿指标对DN诊断有一定局限性，但T2DM病人的DN主要诊断依据依然是白蛋白尿指标。故本研究仍采用白蛋白尿程度来进行DN分级。

T2DM并发DN的影响因素比较多,已有研究[8]显示T2DM的DN不同程度白蛋白尿发生影响因素主要有糖尿病病程、视网膜病变、血压、Cys-C、纤维蛋白原等；亦有研究[9-10]表明，T2DM的DN发病的主要危险因素有糖尿病病程、年龄、血压、性别、吸烟等。本研究结果与上述研究基本一致，多元logistic回归分析显示，病程、DBP、FBG、TG、LDL-C、Cr、hs-CRP、Cys-C及NLR是影响T2DM病人白蛋白尿的相关因素。

T2DM的DN发病机制尚不完全清楚，但研究[11]表明炎症反应已成为其分子机制的中心环节，可能由于代谢紊乱等因素致淋巴细胞、巨噬细胞等被活化，后者分泌肿瘤坏死因子-ɑ、白细胞介素-1等炎症因子和促纤维化因子，导致肾脏上皮、间质细胞等损害。NLR是一种简单廉价的炎症指标，反映了炎症调节因子淋巴细胞和炎症激活因子中性粒细胞之间的平衡状态。虽然NLR尚未有明确致DN发生的机制研究,但已有研究[12]显示，白细胞的炎症反应致蛋白酶解和氧化应激，损伤肾小球系膜细胞等肾脏病变的发生及发展。还有研究[13]表明，具有正常eGFR的微量白蛋白尿病人NLR水平明显增高，白蛋白尿和NLR显着正相关。与既往的研究结果一致，本研究发现，T2DM病人随着白蛋白尿程度增加NLR水平也明显增加，同时发现NLR(β=6.53，P<0.01)的β值最大。hs-CRP是对DN研究较多较早的炎症因子之一，其与DN发生发展有关[14]。本研究亦发现hs-CRP(β=0.97，P<0.05)是影响T2DM白蛋白尿的危险因子，且NLR与hs-CRP呈正相关关系。因此本研究证实，T2DM的白蛋白尿发生发展和NLR关系密切，这也提示了蛋白尿的程度和炎症水平互相关联，从而进一步强化了炎症在DN中的作用。

总之，NLR的检测具有简单、稳定、廉价等特点，且在基层医院均能开展，且已经成为多种疾病的预测因子[1-2]。我们已有研究[15]显示NLR可作为糖尿病视网膜病变辅助诊断的指标;NLR能否作为DN的预测因子，KAWAMOTO等[16]研究认为，NLR可作为评估糖尿病门诊病人白蛋白尿程度较高病人的潜在因素。DN机制和诊断标准等在不断的探索中，NLR易受隐匿性感染等因素的影响，能否作为DN的预测、发生发展机制研究等指标，需要更深入的、大样本的、多中心的研究。