免疫检查点抑制剂PD-1 免疫相关不良反应的临床分析

周静文，何明基，练 辉，黄文薮，黄敬君，郭永建，蔡明岳，朱康顺

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）是近年来在恶性肿瘤治疗中具有突破性进展的药物，与传统的放化疗直接杀伤肿瘤细胞不同，ICI针对机体免疫系统，可以打破肿瘤的免疫耐受及逃逸，恢复效应T 细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的功能，从而治疗肿瘤［1］。程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）免疫检查点抑制剂可调节机体自身的免疫系统以发挥抗肿瘤作用，因此在某种意义上，ICI 可被称为“广谱抗肿瘤药物”或“泛瘤种抗癌药”，并已被证实在黑色素瘤、非小细胞肺癌、淋巴瘤、肾癌、尿路上皮癌、胃癌、头颈部肿瘤、结直肠癌及肝癌等肿瘤中显示出良好疗效，并正在进行其他各癌种的临床试验及应用。

随着PD-1 免疫检查点抑制剂在各类恶性肿瘤治疗中的广泛应用，免疫治疗相关不良反应（immune related adverse events，irAE）逐渐引起人们的关注和重视。本文就PD-1 治疗恶性肿瘤期间出现的不良反应进行临床分析。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 研究对象 2019 年1 月至12 月在我科接受PD-1 治疗的各类晚期恶性肿瘤患者194 例，其中男160 例、女 34 例，年龄 19～86 岁，包括肝癌 104 例、肺癌 33 例、其他癌种 57 例。共接受 473 次治疗，平均每例2.4 次。

1.1.2 主要药物： 纳武利尤单抗注射液（3 mg/kg，每2 周1 次）、帕博利珠单抗注射液（2 mg/kg 或200 mg固定剂量，每3 周1 次）、信迪利单抗注射液（200 mg，每 3 周 1 次）、特瑞普利单抗注射液（3 mg/kg，每 2 周1 次）、卡瑞利珠单抗注射液（200 mg，每 2 周 1 次；3 mg/kg，每 3 周 1 次）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 194 例患者均为晚期恶性肿瘤，告知患者及家属使用PD-1 的利弊及可能出现的风险，并签署免疫治疗知情同意书。根据临床实际情况使用不同种类PD-1 进行抗肿瘤治疗，用药剂量按药物说明书推荐剂量，用药周期按药物说明书或根据实际返院治疗时间适当延长。患者在接受PD-1治疗期间可进行介入治疗，包括肿瘤供血动脉灌注化疗、化疗栓塞及放射性粒子植入术等。

1.2.2 不良反应观察与评估 以2017 年美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版为依据，观察患者使用PD-1 单抗治疗期间不良反应的发生情况，包括不良反应的类别、分级、发生时间、持续时间、处理方案、预后等。

1.3 统计学分析

应用SPSS 25.0 统计软件对相关数据进行统计分析，计数资料的比较方法采用卡方检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

194 例患者接受 PD-1 治疗，男 160 例（82.5%）、女 34 例（17.5%），年龄 19～86 岁、中位年龄 58 岁。

2.2 不良反应发生情况

194 例患者中，83 例发生不良反应，发生率为42.8%，其中 1、2 级不良反应 75 例（38.7%），3、4 级不良反应 7 例（3.6%），死亡 1 例（0.52%）。其中 13例（6.7%）同时出现累及多个系统的不良反应。具体不良反应发生情况见表1。

表1 194 例患者使用PD-1 单抗治疗后不良反应的发生情况 例（%）

2.2.1 输注相关不良反应 34 例，发生率为17.5%，其中发热11 例、头晕8 例、关节痛/肌痛 8 例、出汗5 例、荨麻疹/瘙痒 4 例、高血压 3 例、气促 3 例、咳嗽/喘息 3 例、血管性水肿 1 例、潮红/头痛 1 例、低氧血症1 例。输注相关不良反应22 例发生在首次接受治疗 PD-1 单抗后，12 例（35.3%）在第 2 次治疗时发生。输注相关不良反应均发生在治疗的当天，经立即暂停或减慢输注速度及对症处理，患者不适症状自行缓解，然后继续PD-1 输注完毕。

2.2.2 内分泌毒性 23 例，发生率为11.9%，其中高血糖/糖尿病12 例、甲状腺疾病11 例。发生高血糖/糖尿病不良反应的患者中，58.3%（7/12）发生在治疗后 3～7 d，25%（3/12） 发生在治疗后 1 个月，16.7%（2/12）发生在治疗后 7～8 个月。66.7%（8/12）为一过性高血糖，无需特殊处理，但在多次输注中均有发生，33.3%（4/12）为持续性高血糖，进行口服降糖药物治疗后可控制血糖在正常范围内。甲状腺疾病不良反应发生在2～21 周，平均6 周，均为持续性发生，大部分患者无临床症状，严重患者在进行药物治疗后可恢复至正常。

2.2.3 胃肠道毒性 22 例，发生率为11.3%，其中免疫性结肠炎1 例、免疫性肝毒性21 例，发生肝毒性的患者中有90.5%（19/21）为肝癌患者。胃肠道毒性其发生时间68.2%（15/22） 在当次治疗住院期间发生，31.8%（7/22）发生在治疗后 3～14.7 周，平均6.7 周。胃肠道毒性中肝毒性患者经常规护肝治疗均可缓解，发生结肠炎的患者为3 级不良反应，予激素治疗3 周后痊愈。

2.2.4 疲乏 17 例，发生率为 8.8%，58.8%（10/17）患者在后续治疗时可多次发生。疲乏发生输注后1～3 d，无需特殊处理均可自行缓解。

2.2.5 皮肤毒性 12 例，发生率为 6.2%，83.3%（10/12）患者发生在治疗当天，另2 例分别发生在治疗后 2 周和 6 周。1、2 级（10 例）皮肤不良反应其持续时间短，一般 1～3 d 可缓解，3、4 级（2 例）皮肤不良反应其持续时间较长，分别为2 周和4 周。

2.2.6 肺毒性 5 例，发生率为2.6%，发生时间在治疗后 3～21 周，其中 4 例发生在 10 周以内，1 例发生在21 周。肺毒性发生后立即予以激素、抗感染治疗，4 例免疫性肺炎患者在1～2 周内均完全缓解，1 例患者因肺炎引起多器官衰竭最终死亡。

2.2.7 肾毒性：3 例，发生率为 1.5%，2 例发生在当次治疗住院期间，1 例发生在治疗后2 个月时。3 例均为持续性肌酐轻度升高，未予特殊治疗。

2.2.8 肌肉骨骼毒性：1 例，发生率为0.5%，发生在当次治疗住院期间并自行缓解。

2.3 基线资料与不良反应的关系

患者的性别、年龄、血常规、肝功能等基线资料与不良反应发生的关系见表2。

3 讨论

ICI 阻断T 细胞负性调控信号、解除免疫抑制，增强T 细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎性反应，称为irAE［2-4］。不同ICI 信号通路的irAE 发生情况也不同，PD-1与 PD-L1 抑制剂 irAE 发生率相当（64% 比 66%）［5］，CTLA-4 抑制剂irAE 发生率和严重程度明显高于PD-1/PD-L1 抑制剂［6］。本研究所用的 5 种品牌 PD-1抑制剂，相关研究显示其总体irAE 发生率为58%～94.1%，3 级以上不良反应发生率为7.0%～30.6%。（见各种药物说明书）。本组患者irAE 发生率为42.8%，3、4 级不良反应发生率为3.6%，5 级不良反应发生率为0.52%。irAE 发生率和严重程度均较低，这可能与早期用药期间对1、2 级不良反应的观察不足有关。

表2 不良反应发生因素 n

理论上irAE 可发生于任何组织和器官，不良反应谱广泛，其中比较常见的发生器官是皮肤（34%～45%）、内分泌（5%～10%）、肝脏（5%）、胃肠道（＜19%）、肺（5%～53%）、类风湿性/骨骼肌（15%）不良反应以及输注反应（10%）等，而发生在神经（6.1%）、血液、肾脏（＜5%）、心脏（＜1%）以及眼（＜1%）的不良反应较少见［7-8］。本组病例中，十分常见（≥10%）的不良反应是输注相关反应（17.5%）、内分泌毒性（11.9%）、胃肠道毒性（11.3%）；常见（1%-10%）的不良反应是疲乏（8.8%）、皮肤毒性（6.2%）、肺毒性（2.6%）、肾毒性（1.5%）；肌肉骨骼毒性仅 1 例（0.5%），眼毒性、神经系统毒性、心血管毒性本组病例未观察到发生。

本组患者中输注相关反应发生率较高，且可以多次发生，虽然反应轻微，但仍须引起重视、仔细观察。皮肤毒性发生率较低，可能与本组病例肝癌患者占53.6%，部分患者在服用靶向药物期间出现皮肤反应，难以判断是否为PD-1 单抗引起。本组病例中有103 例肝癌患者，其中77 例服用分子靶向药物治疗、26 例未服用，免疫不良反应发生率分别为49.3%（38/77）、34.6%（9/26）（P＞0.05），提示是否服用分子靶向药物不影响免疫不良反应的发生。但在胃肠道毒性的肝毒性观察中显示高达90.5%（19/21）为肝癌患者，这可能与肝癌患者本身肝功能水平差有关。

本组患者中有13 例（6.7%）患者同时出现累及多个系统的不良反应，双系统9 例，三系统4 例。有报道PD-1/PD-L1 治疗肺癌的研究中发现5%（16/319）的患者出现了多系统irAE，双系统14 例；三系统2 例。其进一步研究指出已经患有肺部炎症反应、皮炎、甲状腺功能减退这3 种irAE 的患者最易产生多系统irAE。这对肿瘤免疫治疗时代的跨学科患者管理具有重要意义［9］。

既往研究表明irAE 将随时间依次出现，呈现出典型的时间分布模式，不同研究其发生时间各有不同。Eigentler 等［10］研究显示 irAE 发生时间不同，一般在1～6 个月内发生。时间跨度不一致，内分泌毒性恢复时间最长，但大部分irAE 是可逆的。Weber 等［11-12］研究显示最先出现的是皮肤相关不良反应（3 周后），随后出现胃肠道不良反应（5～10 周），内分泌疾病和肝脏相关不良反应则主要在最后出现（9～12 周）。中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2019）中irAE 发生时间为：皮肤（2～4 周）、肠胃（5～10 周）、肝脏（8～12 周 ）、 肺 （11.2 周 ）、内 分 泌 （10 ～24 周 ）、肾 脏（12～ 40 周）［7］。本组病例不良反应的发生时间与上述研究基本相符。

PD-1 相关不良反应的处理应按照分级原则进行。1 级毒性可以在密切监测下继续使用PD-1；2级需暂停使用PD-1，直至症状和/或实验室指标恢复至1 级或更低，可以酌情考虑使用糖皮质激素；3级需暂停使用PD-1，并同时开始大剂量糖皮质激素治疗；4 级需要永久停止使用PD-1，建议进行多学科合作，尽早、快速处理好免疫相关性不良反应。1、2 级不良反应临床症状较轻，经对症治疗或口服激素治疗绝大多数患者可以恢复正常。3 级以上不良反应临床症状较重、风险更高，本组病例中3 级以上不良反应8 例，分别是3 级肝毒性3 例，其转氨酶升高大于正常值上限5 倍以上，经常规护肝、降酶治疗后转氨酶逐渐下降，在1 个月后复查时均恢复至正常值，未予激素治疗，其后继续使用PD-1；3级结肠炎 1 例，患者使用 3 次 PD-1 治疗，9 周时出现严重腹泻（10 次左右/d）入院，肠镜提示全大肠糜烂，结合临床病史考虑重度免疫性结肠炎，予甲强龙 2mg·kg-1·d-1冲击治疗 5 d 后症状缓解，后逐步减量过渡至口服激素维持治疗，3 周后症状完全缓解，该患者停止使用 PD-1；3 级皮肤毒性 2 例，1 例为PD-1 治疗2 周后发生严重瘙痒，另1 例为治疗当天出现严重斑丘疹，2 例均给予甲强龙2 mg/kg/d 冲击治疗3～5 d 后症状缓解，其后继续口服激素维持治疗，分别在治疗2 周、4 周后症状完全缓解，经讨论患者的风险/获益比，决定继续予PD-1 治疗，其后未再次发生严重不良反应；4 级肺炎1 例，患者使用4 次PD-1 治疗，5 个月时出现呼吸困难入院，诊断为免疫性肺炎并转重症监护室治疗，予激素冲击治疗、呼吸支持治疗、抗感染治疗2 周后病情缓解出院，患者永久停用PD-1；5 级肺炎死亡1 例，患者间歇使用2 次PD-1 治疗，10 周时出现呼吸困难入院，诊断为免疫性肺炎，患者病情进展迅速，肺炎引起多器官功能衰竭，积极治疗1 周后死亡，本例患者可能与PD-1 治疗后未能按时返院复查导致观察延迟有关，未能尽早发现和治疗免疫性肺炎。以上8 例3 级以上不良反应，7 例患者经激素冲击治疗、维持治疗和对症治疗后不良反应可完全缓解，其中5 例继续使用PD-1、2 例停用。经规范的分级处理治疗方案，大多数不良反应可以得到有效治疗和缓解。

目前，irAE 预测指标的研究尚不够广泛和深入，Fujisawa 等［13］在使用纳武单抗治疗黑色素瘤患者的过程中，发现白细胞计数增高、淋巴细胞计数降低与3、4 级irAE 和肺/胃肠道免疫相关不良反应的发生有关。Diehl 等［14］使用 PD-1 治疗实体瘤时，发现基线时淋巴细胞绝对值＞2 000×106/L 患者irAE的发生风险更高。而本组研究未显示出基线资料与irAE 的相关性，irAE 预测指标值得未来进一步研究。

免疫治疗整体反应率较低，irAE 和耐药进一步限制和影响了临床应用，为提高免疫治疗反应率和治疗效果并减少irAE 的发生，在联合介入治疗方面研究显示，TACE、RFA 可使 PD-L1 表达增加［15-17］，激活或增强T 细胞应答［18-19］，并且也有基础研究显示，PD-1 单抗联合射频消融术（RFA）、不可逆电穿孔消融术（IRE）具有更好的疗效，联合治疗组的小鼠肿瘤内调节性T 细胞（Treg）水平显著降低，从而降低免疫抑制［17，20］，而近距离放疗除可增加 PD-L1表达并与之产生协同抗肿瘤作用外，还可减少肿瘤浸润骨髓源抑制细胞（MDSC）的局部聚集［21］。因此，免疫联合介入治疗具有协同作用，临床应用值得期待和进一步研究。

PD-1 给肿瘤患者带来了新的希望，PD-1 引起的irAE 反应谱广泛且复杂。irAE 发生时间不同，一般在6 个月内发生，除内分泌器官不良反应可长期存在外，大部分irAE 是可耐受、可逆的。虽然严重不良反应的发生率较低，但一旦出现，后果比较严重，尤其需要注意的是心包炎、肺和神经系统方面的不良反应。因此，临床医师不仅要关注抗肿瘤疗效，也要重视不良反应的发生。临床医师需熟练掌握各类irAE 的诊断、分级及治疗等，做到早诊断、早治疗，使不良反应控制在较低级别，保证PD-1 应用的安全、顺利进行，为肿瘤患者带来更好的生存获益。