人口健康科技发展态势分析*

2021-01-27施慧琳李祯祺杨若南

世界科技研究与发展 2021年3期

王玥许丽苏燕施慧琳李祯祺李伟杨若南徐萍

（中国科学院上海营养与健康研究所上海生命科学信息中心，上海 200031）

健康是促进人全面发展的必然要求，是经济社会发展的基础条件[1]。促进健康科技的发展和应用，提高民众健康水平始终是全球各国孜孜以求的发展目标。近年来，在各国政府的不懈推动和科研人员的持续攻关下，全球健康科技水平快速提升，对健康和疾病的理解和认识更加深入和全面，疾病预防水平不断提高，诊疗手段更加多样，疾病诊治朝着精准化、智能化的方向转变，科技的发展正不断提高民众健康水平。本文总结了2019年各国健康科技的资助和布局重点，分析了健康科技的主要发展趋势和重要进展，并从中归纳出对我国健康科技发展的启示。

1 健康科技仍然是各国科技战略布局重点

健康科技发展是提升健康水平的重要基础，因此，世界各国都始终将健康科技放在国家优先发展战略地位。

从经费支持角度看，健康科技领域持续获得大量经费投入。如美国2021财年的财政预算中，美国卫生与人类服务部（U.S.Department of Health＆Human Services，HHS）获得了 945亿美元的经费，预算额度在美国18个部委中位列第3位，仅次于美国国防部和退伍军人事务部获得的经费；其中，美国国立卫生研究所（National Institutes of Health，NIH）获得了387亿美元，用于支持开展健康相关科研工作，占HHS总经费预算的40.95%，高于HHS其他所有下设机构获得的经费预算[2]（这里的总预算指可自由支配经费支出预算，不包括强制性支出预算）。在英国2020财年的经费预算中，健康领域获得了1780亿英镑的经费支持，仅次于社会保障领域。

从规划布局角度看，许多国家都将健康科技设立为科技发展的优先领域。2019年8月，美国白宫发布《2021财年行政研究和发展预算的优先事项》的新预算备忘录[3]，将健康与生物经济创新列入五个研发预算重点之一，提出政府将继续把研发重点放在生物医药等关键的研究突破和解决方案上。日本文部科学省2020财年科技预算提供了四个重点支持方向：提高日本科研能力、支撑超智能社会建设、解决经济社会问题、促进战略性技术研发，其中，健康医疗被作为解决经济社会问题的三个优先发展领域之一进行布局。

2 健康科技发展趋势与前沿进展

近年来，健康科技发展总体呈现以下几方面的趋势：1）技术革新不断加速，已有技术持续优化，新兴技术频繁涌现，为健康科技发展提供越来越多的支撑；2）对生命、健康和疾病的认识从局部、个体向系统、群体转变，认识的广度和深度大幅提升；3）改造、仿生、再生、创制逐渐成为现实，为疾病治疗带来全新解决方案；4）新兴治疗手段不断涌现，疾病治疗朝着精准、智能方向迈进；5）营养干预在疾病防控中的作用愈加获得重视。

2019年，健康科技的多个领域都获得了一系列进展，同时许多国家也针对重要领域进行了专项布局，进一步推动相关领域的发展。

2.1 对生命的认识更加系统化

2.1.1 多组学联合分析和单细胞技术提升健康和疾病认识的深度和系统性

技术的进步和发展不断提升科研人员认识生命的深度。多组学联合分析和单细胞技术近年来发展较快，科研人员已经利用基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等多组学联合分析系统全面揭示疾病的致病机制。如对肾透明细胞癌的多组学表征深度揭示了肾透明细胞癌病理特征[4]；对结肠癌进行蛋白基因组分析探明了其发病驱动因素[5]，这些研究为疾病的精准治疗奠定了基础。

单细胞技术正逐渐成为生命科学研究的通用技术。2019年，单细胞多组学分析技术入选2019年 Nature Methods年度技术[6]。利用该技术，科研人员得以更为精确地解析细胞的分化、再生、衰老以及病变[7]，已被用于破译肿瘤[8]、发育[9]、细胞命运转变[10]等的异质性和动态变化。同时，单细胞技术的持续优化也推动了细胞图谱的绘制研究，2019年科研人员进一步构建了精细的人类肝脏[11]和肺部[12]细胞图谱，不同生长发育阶段、肾脏特定区域的免疫细胞图谱[13]，以及人类心脏发育细胞图谱[14]，鉴定获得了多种新的细胞亚型，为多种系统的疾病治疗提供了全新视角。

2.1.2 微生物组的发展丰富了对健康和疾病的认识维度

微生物组被誉为人体的第二套基因组、被忽视的人体“器官”。人类微生物组研究从全新维度认识健康和疾病，进而为健康维持和疾病防治提供新理念和新方案。近年来，人体微生物组的组成不断被揭示，在此基础上，对微生物组与健康和疾病关联性和因果机制的认识也持续深入。2019年，美国人类微生物组计划二期（iHMP）发布了迄今最大规模、最全面的微生物与疾病研究数据，探明了妊娠和早产[15]、炎症性肠病[16]和 2型糖尿病[17]三类人群的微生物组组成和特征，这些信息的获得为了解疾病和健康构筑了更加全面的数据基础；2019年科研人员进一步探明了微生物组与自闭症[18]、渐冻症[19]、早衰症[20]及哮喘[21]等疾病发生发展的因果关系和机制，有望为相关疾病的治疗带来更加多样的治疗方案。

2.2 基于“改造”“再生”的疾病治疗手段开始从理念成为现实

随着健康科技的进步，对疾病的治疗已经不仅停留在简单“干预”的层面，通过“改造”或“再生”，阻断疾病的发生，或对机体损伤部位进行替换，进而实现疾病的真正治愈正在成为现实。基因编辑疗法和干细胞疗法是其中的典型代表。

2.2.1 基因编辑技术持续升级，临床应用可行性不断得到验证

基因编辑技术的出现，使基因变异疾病获得了更为便捷有效的治疗途径。在基因编辑技术发展方面，在对已有基因编辑技术不断优化的同时，新型基因编辑技术也不断涌现，基因编辑技术的安全性和精准性不断提升。2019年，升级版DNA[22-24]和 RNA[25]单碱基编辑系统的建立和多种亚型的核酸酶 Cas12b[26，27]、CasX[28]的开发，优化扩充了CRISPR系统的工具箱；同时，利用特定多肽链[29]、小分子抑制剂[30]控制 Cas9酶活性方法，以及不依赖DNA双链断裂的Prime编辑技术[31]、CAST系统[32]、INTEGRATE技术[33]等的开发，也使基因编辑技术更加安全可控。北京大学还创新性地开发出LEAPER单碱基编辑技术[34]，不需外源核酸酶（如Cas酶），而是通过招募细胞内源脱氨酶即可实现RNA编辑，避免了由于表达外源效应蛋白引起的各种潜在问题，提高了基因编辑的效率和精准性。

在基因编辑技术的疾病治疗应用方面，围绕多发性骨髓瘤、肉瘤、β-地中海贫血、镰状细胞贫血病、Leber先天性黑蒙、艾滋病等多项临床试验陆续开展，其中美国科研人员利用CRISPR技术成功治愈两名β地中海贫血患者和1名镰状细胞疾病患者，成为借助该项技术治疗遗传疾病的首个临床试验成果。

2.2.2 干细胞研究深度和应用广度提升，疗法转化研发热度持续上升

受益于新技术和新方法的进步，干细胞基础研究的深度和应用的广度都显著提升。在基础研究方面，单细胞技术的运用，使干细胞发育[35]、重编程[36]、分化[37]等重要的科学问题得以进一步揭示。在应用研究方面，结合工程学技术，科研人员在体外构建出人类血管[38]、肺[39]等组织器官，为药物筛选和疾病研究提供了有效的模型；而通过基因编辑技术与干细胞联用，我国科研人员还成功实现了治疗艾滋病合并白血病患者[40]。这些研究扩大了干细胞技术在疾病治疗中的应用潜力，有望在更多类型的疾病治疗中发挥作用。

干细胞临床转化持续推进，全球干细胞相关临床试验数量已经超过8000例[41]，批准的干细胞药物数量已达17种。各国近年来推出的干细胞规划中，干细胞疗法转化已经成为布局的核心。2019年10月，澳大利亚出台了干细胞领域的国家十年规划——《干细胞治疗使命计划路线图》[42]，提出了全面面向干细胞疗法转化的六大优先领域，包括干细胞疗法转化相关重点研究、能力和人才建设、临床转化、干细胞疗法商业化、干细胞相关伦理及公众参与等政策研究、基础设施建设。2019年11月，美国国家细胞制造协会（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）发布《面向2030年的细胞制造技术路线图》[43]，围绕细胞处理和自动化、流程监控和质量控制、供应链和运输物流、标准化和监管保障及成本补偿模型、员工发展五大方面，提出美国发展细胞制造技术的目标和行动路线。该规划的出台进一步为包括干细胞在内的细胞疗法规模化制造，以及全面产业化指明了路径。

2.3 精准、智能逐渐成为医药行业发展的重要模式

精准、智能正在逐渐成为医药行业发展的重要模式。一方面，精准医学发展理念日趋深入，疾病研究模式、诊疗方案，以及药物开发思路发生转变，一系列精准诊疗方法取得突破，逐渐进入产业化发展阶段；另一方面，脑机接口、人工智能等技术快速发展，在健康医药领域展现出巨大应用潜力，智能化也正在成为健康领域发展的又一重要模式。

2.3.1 精准医学稳步推进，多种新型精准疗法取得突破

在基础研究方面，一系列疾病组学图谱的绘制和分析，为疾病的分子分型奠定了基础。2019年，科研人员绘制了三阴性乳腺癌队列多组学图谱[44]、肝癌队列多维蛋白组学图谱[45]以及早期肝癌蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱[46]等；美国的科研人员还利用单细胞转录组学深入分析了儿童髓母细胞瘤不同亚型的细胞来源[47]，这些成果进一步推进了相关疾病精准治疗方案的研发进程。

另一方面，靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等精准治疗技术的研发持续推进。靶向治疗是当前抗肿瘤新药研发的主要方向，将传统化疗药物和靶向性的抗体药物结合的抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）迎来成果迸发期。2019年，美国FDA批准的11款抗肿瘤新药均为靶向药物，包括 Polivy、Padcev和Enhertu三个ADC药物，这也使美国FDA累计批准的ADC药物增加至7个。

免疫治疗研发热度持续不减，免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂已成为当前免疫治疗研发的重点方向。免疫细胞治疗在血液肿瘤稳步发展，吉利德、百时美施贵宝相继向美国FDA提交了CAR-T疗法的上市申请，适应症依然针对血液肿瘤，这有望成为全球第三／四款获批上市的CAR-T疗法。当前，免疫细胞治疗研发主要围绕克服免疫抑制性肿瘤微环境[48]，改善免疫细胞衰竭[49，50]，优化免疫细胞结构和功能等问题展开[51]。免疫检查点中 CTLA-4、PD-1／PD-L1靶点研发已近产业饱和期，新靶点研发是核心突破口，新免疫检查点Siglec-15[52]有望成为新爆发点。

基因治疗、RNA药物治疗、噬菌体治疗等新型疗法也正快速发展，逐步走向临床应用。2019年，科研人员相继实现利用慢病毒载体基因治疗技术治疗X连锁严重联合免疫缺陷症（SCID-X1）婴儿[53]，利用工程化噬菌体混合物治疗耐药性分枝杆菌感染致脓肿患者，后者更是首次证实了转基因噬菌体用在人类患者身上的安全性和有效性[54]。此外，为特定患者定制基因疗法 Milasen的使用[55]，还标志着量身定制的个性化疗法开始实践。与此同时，相关疗法的产业化进程也开始获得推进，2019年，美国和欧盟各批准了1款基因治疗产品上市（治疗脊髓性肌肉萎缩症的Zolgensma和治疗 β-地中海贫血的 Zynteglo），同时，全球第二款RNA干扰药物Givlaari获FDA批准用于治疗罕见遗传病急性肝卟啉症。

2.3.2 人工智能技术快速发展，医药智能化模式已经形成

1）类脑智能技术加快发展。人工智能涉及两种技术路线，一条是以模型学习驱动的数据智能，另外一条是以认知仿生驱动的类脑智能。尽管前者是当前人工智能发展的主流路线，但存在感知识别能力、应用场景等多方面的局限性；类脑智能能够很好的解决这些不足，但由于对脑机理认知有限和技术能力的制约，发展相对缓慢[56]。近年来，各国对脑科学与类脑智能技术开发的重视程度不断提升，美国BRAIN计划、日本脑科学战略研究项目、欧盟人脑计划等脑科学的大型规划，都对类脑智能进行了规划和布局，2019年，在加拿大脑研究战略（Canadian Brain Research Strategy，CBRS）发布的路线图中，类脑智能开发和广泛应用也成为重点布局的四个方向之一[57]。在一系列规划的推动下，类脑智能技术的发展也逐渐加快。其中，脑机接口研究进入“技术爆发期”，“脑后插管”的脑-机接口芯片植入技术发布、微创植入装置Stentrode获批进入临床，标志着“侵入式”脑机接口技术的开始试用于人体；美国加州大学旧金山分校开发的非侵入式“语音解码器”，目前已实现将大脑信号解码转换为文本[58]或合成语音[59]，且准确性和速度接近自然语言交流。此外，清华大学还实现了类脑智能和数据智能的融合，开发出全球首款异构融合类脑计算芯片“天机芯”[60]，为人工智能未来的发展提供了新的道路。

2）人工智能在医药领域应用逐步推进。陆续出台的人工智能规划不断推动人工智能技术在医疗领域的应用。2019年，美国NIH相继发布了《医学影像人工智能基础研究路线图》[61]和《医学影像人工智能转化研究路线图》[62]，推动人工智能技术在医学影像领域的应用。其中，基础研究路线图提出了5个优先发展方向，包括开发能产生可解读图像的重建技术、开发对电子病历等数据源中图像进行自动标注的方法、开发针对复杂医学影像数据的机器学习算法、开发可解释诊疗建议的机器学习算法、开发能够实现影像数据的去识别化及共享的有效方法；转化研究路线图提出了4个优先发展方向，包括人工智能软件用例、数据可获取性、提升应用于临床实践的算法的安全性和有效性、人工智能算法临床集成标准，推动人工智能在医学影像中的应用。

在良好数据集训练的支撑下，人工智能在辅助医学研究、疾病预测和诊疗领域快速发展，准确性不断提高。2019年，科研人员利用人工智能技术开发出阿尔兹海默症[63]、自闭症[64]和神经分裂症[65]等疾病的潜在诊断路径，并在临床上实现了对流感[66]、鼻咽癌[67]、甲状腺癌[68]、上消化道癌[69]、小肠疾病[70]和遗传病[71]等多种疾病的辅助诊断或预测，其中，在肺癌[72]、严重急性肾损伤[73]、早期糖尿病眼疾[74]等疾病的诊断中，准确率已经达到90%以上。同时，人工智能医学产品的开发也日趋活跃，2019年仅美国食品药品管理局（U.S.Food and Drug Administration，FDA）就批准了13项人工智能辅助诊断产品，其中包括以色列Aidoc公司开发的颈椎骨折和肺栓塞诊断产品、Zebra公司开发的气胸诊断产品等；除了批准人工智能医疗产品外，美国FDA也为多个企业开发的人工智能设备颁发了“突破性设备”认证，促进这些设备更快的实现临床应用，包括RenalytixAI公司开发的2型糖尿病肾脏病变诊断设备KidneyIntelX、Exact Sciences公司开发的肝癌检测设备、Paige.AI公司开发的癌症辅助诊断设备等。

2.4 营养科学正成为各国健康科技关注重点

在慢性疾病防控中，除了研究新型诊疗技术，营养干预策略正获得越来越多的关注。2019年，美国NIH发布了《2020—2030年NIH营养研究战略规划》[75]，提出未来十年营养科学研究的四大战略目标，即通过基础研究促进创新、研究饮食模式和行为对健康的作用、定义营养在整个生命周期中的作用、在不同人群中制定有针对性和有效的饮食干预措施，以减少临床中的疾病负担。澳大利亚科学院也发布了《澳大利亚营养科学十年计划》[76]，聚焦于支持营养科学发展、个体化营养、营养干预与健康，以及建设营养实时数据库、信息平台等内容，提出了澳大利亚营养科学的三个发展机遇，即将营养科学确立为国家优先研究方向、建设国家营养实时数据库、创建国家营养信息平台；也提出了四个优先发展方向，包括识别影响膳食选择的社会因素、探索与健康生活相关的营养机制、开展精准营养和个体化营养研究、重视营养教育和研究培训。

3 监管政策紧跟健康科技发展步伐，促进科技与产业规范化发展

新兴技术和新型诊疗手段的发展对监管审批提出了新的要求，许多国家都在积极优化其监管政策和监管体系，促进健康科技的规范使用，以及健康产业的有序发展。

整合真实世界数据（Real-World Data，RWD）（国家药品审评中心将“真实世界数据”定义为：与患者使用药物以及健康状况有关的和／或来源于各种日常医疗过程所收集的数据。数据来源可以是观察性研究，也可以是临床试验）开展医药产品安全性和疗效评估，正在逐渐融入常规医药产品审批体系中。2019年，美国FDA发布了《真实世界证据（Real-World Evidence，RWE）计划框架》[77]，为实现RWE支持药品审评审批决策提供了指导框架，同时发布的《使用真实世界数据（RWD）和真实世界证据（RWE）向FDA递交药物和生物制品资料（草案）》则为如何提交RWD和RWE进行药物审评审批申请提供了具体指南[78]。2019年4月，FDA首次基于真实世界用药数据批准了辉瑞公司的Ibranc用于治疗男性乳腺癌；2020年3月，中国国家药监局也批准了我国首个基于真实世界数据评价的医疗器械产品——美国艾尔建公司“青光眼引流管”注册。

随着人工智能医疗的发展，相关产品监管体系逐渐建立。2019年4月，美国FDA发布了《建议修订以人工智能／机器学习为基础的医疗仪器软件的规管架构》[79]讨论稿，针对医疗人工智能产品算法自我迭代更新的特质，探讨了现有医疗器械的监管规范如何与之相适应的问题。在我国发布的新版《医疗器械分类目录》中，也明确了相关产品申报的规范，即仅有辅助诊断功能不直接给出诊断结论的软件按照二类医疗器械申报认证，对病变部位进行自动识别并提供明确诊断提示的则必须按照第三类医疗器械进行临床试验认证管理，同时还通过《深度学习辅助决策医疗器械软件审批要点》进一步明确了审批细节。

4 健康科技发展启示

全球科技竞争日益加剧，健康科技与产业更是各国战略优先发展领域。结合国际健康科技的发展态势，对我国该领域的发展提出以下建议：

4.1 前瞻领域热点和前沿，尽快进行系统布局

近年来，生物技术不断取得突破，新兴前沿领域不断涌现，应前瞻领域发展热点和前沿，尽早进行系统布局。

在细胞治疗领域，临床转化进程不断加速，世界各国的支持重心开始向转化研究倾斜，相关的先进细胞制造也成为关注重点。我国细胞治疗领域基础研究较好，需要进一步布局细胞疗法开发与细胞制造领域，加快成果转化，完善细胞治疗产业链，提升我国细胞疗法全链条的整体水平。

人工智能技术在健康科技领域的应用正在改变医疗供给模式，尤其是在医学影像领域的应用已经落地，全球已批准多款产品上市。我国在人工智能医学影像领域也批准了相关产品，但受限于高质量训练数据的缺乏和审批标准的不完善，我国在该领域的发展相对缓慢，因此应尽快解决人工智能医疗的瓶颈问题，加速我国人工智能医疗的应用。

营养是民众维持生命、生长发育和健康的重要基础，包括营养机制、饮食干预、精准营养研究在内的营养科学主题成为各国健康战略的关注重点。我国对营养科学的关注度不够，需要加强营养科学的规划与布局，提高营养科学研究水平，加快营养健康产品开发、认证、评价等标准体系的建设，以满足国民营养健康需求，并提供科学的营养干预建议，从而提高疾病预防水平。