清开灵注射液不良事件聚集性信号分析

韦敬土 赵 骞 班炳坤 李二平 周 黎 王明扬 曹子菁

1.贵州省黔南州药品不良反应监测与评价中心，贵州 都匀 558000；2.贵州省黔南州人民医院，贵州 都匀 558000

药品不良事件聚集性信号是指在药品不良反应监测中出现的同一企业同一品种同一批号的药品短期内集中出现相似不良事件的现象，聚集性信号提示存在药品安全性问题[1]。笔者对2019年黔南州在“国家药品不良反应监测系统”预警平台生成的清开灵注射液不良事件聚集性信号涉及的药品信息、不良事件表现、临床使用问题等进行统计分析，及时发现和处置药品存在的风险，为药品上市许可持有人改进产品质量、规范临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年黔南州“国家药品不良反应监测系统”预警平台生成的关于清开灵注射液的聚集性信号。

1.2 方法 对涉及清开灵注射液聚集性信号的药品信息、不良事件表现、临床使用及药品抽检等方面进行统计分析。

2 结果

2.1 涉及药品情况 2019年监测到的5起清开灵注射液不良事件预警信息，涉及2个厂家，其中A厂家4起，B厂家1起。详见表1。

2.2 不良事件表现 按照《WHO药品不良反应术语集》对清开灵注射液不良事件预警信息个例报告的临床表现进行归整，临床表现前3位的分别是寒战、心悸、发热和呼吸困难。经查询涉及清开灵注射液生产厂家药品说明书，其中，多汗、肌张力过高、局部僵硬为新的药品不良反应。详见表2。

表2 清开灵注射不良事件聚集性信号临床表现

2.3 临床使用及药品抽检情况 清开灵注射液不良事件聚集性信号个例报告涉及4家医疗机构，为及时控制药品安全风险，黔南州启动了《药品不良反应/事件聚集性信号调查和处置程序》，对涉及预警事件的医疗开展现场调查，对药品的运输、储存、临床使用情况进行核实。涉及A厂家的清开灵注射液不良事件聚集性信号全部为同一批号产品，且发生不良事件时间较集中，在开展现场调查的同时，对保存的药品样本和库存药品进行抽检。为有效控制药品安全风险，A厂家对涉及聚集性信号的清开灵注射液(药品批号：18111X)启动二级召回。

3 讨论

3.1 聚集性信号发生的数量及频次变化 2019年黔南州药品不良反应监测数据显示[2]，有关清开灵不良反应/事件报告总数和严重报告数均位列中成药监测数据榜首，监测平台产生的预警信息也较多，调查发现主要原因为清开灵注射液在医疗机构中使用较普遍，导致监测平台产生的聚集性信号的数量及频次也相应增多。

3.2 不良事件原因分析 一是清开灵注射液固有成分导致的不良反应/事件。清开灵注射液是在安宫牛黄丸基础上研制而成，由胆酸、珍珠母(粉)、猪去氧胆酸、栀子、水牛角(粉)、板蓝根、黄芩苷和金银花制备的中药复方制剂[3]。其化学成分非常复杂，含多种致敏物质，如珍珠母(粉)、水牛角(粉)原药材均来源于动物，两味药材含有的异种蛋白很容易引起机体过敏；金银花中含有的绿原酸和异绿原酸，黄芩苷等也均有较高致敏作用[4]。制剂中多种致敏物质增加了清开灵注射液药品不良反应/事件发生概率。二是清开灵注射液生产过程中质量标准的不同也是导致不良反应/事件出现的一个重要原因。如：中药材的选择，涉及其种植区、收获时间、储存条件等因素，都会影响中药材的有效成分含量，甚至毒性的变化，从而影响中药注射剂的质量；其次是中药材炮制工艺过程中的质量控制，每个生产厂家其炮制工艺、质量控制不同，其清开灵注射液成品标准也不尽相同；再次是制剂标准，中药注射剂发展迅速，是中药现代化的一个重要手段，但其质量标准不全面，标准过低等是中药注射剂在临床使用过程中出现不良反应/事件的重要因素。三是清开灵注射液运输、储存及使用不当导致不良反应/事件发生。药品运输和储存条件是影响清开灵注射液质量的重要环节，在本次聚集性信号调查中发现，涉及清开灵注射液的运输和储存均符合药品质量管理的要求，但有的医疗机构在使用清开灵注射液时，对合并用药未严格按照药品说明书要求进行液体间隔或冲管，比如，在调查中发现有合并使用头孢唑林钠导致出现寒战、高热的不良反应/事件。此外，不合理的给药浓度、给药剂量、输注速度、患者过敏体质等均有可能增加清开灵注射液不良反应/事件发生的风险。

清开灵注射液不良事件聚集性信号提示该药品存在安全风险，通过对聚集性信号的处置，有助于药品上市许可持有人改进产品质量标准，规范临床合理用药。调查中也发现，个别医疗机构药品不良反应/事件风险监测和报告意识欠缺，对清开灵注射液发生不良反应/事件认识不足，未严格按照药品不良反应/事件处置程序处理，存在清开灵注射液不良反应/事件漏报现象，这对临床有效监测和处置药品风险带来一定困难。