双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合亚胺培南治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎的临床疗效

林欢

肝硬化是临床较常见的慢性进行性肝病，因一种或多种病因长期反复作用导致肝脏弥漫性损害。自发性细菌性腹膜炎是肝硬化进展至中晚期较严重的并发症，其患病率约为30%，若未及时干预，会加重肝功能损害，甚至诱发肝肾综合征、肝性脑病，病死率高达60%以上［1］。目前，该病菌培养阳性检出率仅在10%～20%，临床治疗时，主要是依靠临床医师的经验用药，增加了抗菌药物的选择难度［2］。头孢菌素类、青霉素类、磺胺类抗生素等是治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎的主要抗生素，可随着抗生素的广泛使用，细菌对其耐药性明显升高，其治疗效果受限。亚胺培南是一种具有碳青霉烯环的硫霉素类抗菌药，抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌有明显抑制作用［3-4］。但患者在抗菌治疗期间，会改变肠道菌群结构，以双歧杆菌属量减少诱发耐药性或真菌二重感染［5］。因此在抗菌治疗期间，宜调节肠道菌群，发挥免疫调控作用。本研究旨在探讨双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合亚胺培南治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》［6］中自发性细菌性腹膜炎的诊断标准，经临床表现、实验室指标检查确诊；（2）腹腔积液病原菌培养阳性；（3）对研究药物无过敏史；（4）精神状态良好，认知正常；（5）患者及家属知情，签署同意书。排除标准：（1）合并结核性腹腔积液、继发性腹腔积液者；（2）伴肺结核、活性肺部恶性病变、恶性肿瘤者；（3）伴精神分裂症、昏迷、嗜睡者。

1.2 一般资料 选取龙岩市第二医院2018 年1 月—2020 年5 月收治的肝硬化自发性细菌性腹膜炎患者82 例，按照随机数字表法分为亚胺培南组与联合组，各41 例。亚胺培南组中男26 例，女15 例；年龄35～72 岁，平均（53.8±8.6）岁；Child-Pugh 分级：B 级24 例，C 级17 例；疾病类型：乙型肝炎肝硬化27 例，酒精性肝硬化10 例，丙型肝炎肝硬化4 例；联合组中男24 例，女17 例；年龄35～74 岁，平均（55.0±8.7）岁；Child-Pugh 分级：B 级26 例，C 级15 例；疾病类型：乙型肝炎肝硬化25 例，酒精性肝硬化11 例，丙型肝炎肝硬化5例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经龙岩市第二医院医学伦理委员会审核批准。

1.3 方法 2 组患者均予以原发病对症治疗。亚胺培南组予以注射用亚胺培南（杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字J20180060）治疗，将该药物1.0 g 溶入0.9%氯化钠溶液100 ml 中于30 min 内静脉滴注完成，1 次/12 h。联合组在对照组基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004，规格：0.5 g/片）治疗，2 g/次，3 次/d。2 组均治疗14 d。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床疗效，其判定标准：腹膜炎症、腹部压痛等症状消失，腹水细菌培养阴性，白细胞计数（WBC）＜300×106/L，多形核嗜中性白细胞（PMN）＜250×106/L 为显效；症状、体征较治疗前减轻，WBC＜300×106/L，PMN＜250×106/L 为有效；临床症状未改善，各指标无变化或加重为无效［7］。（2）比较2 组退热时间及腹痛、腹胀、腹部压痛消失时间。（3）比较2 组治疗前后WBC、PMN、白介素（IL）-6。采集患者治疗前后空腹静脉血3 ml，离心10 min，3 500 r/min，酶联免疫吸附法检测IL-6。（4）观察2 组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 联合组治疗总有效率为95.12%，高于亚胺培南组的78.05%，差异有统计学意义（χ2=5.513，P＜0.05）。见表1。

表1 2 组临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 症状消失时间 联合组退热时间、腹痛消失时间、腹胀消失时间、腹部压痛消失时间短于亚胺培南组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组症状消失时间比较（，d）

表2 2 组症状消失时间比较（，d）

2.3 WBC、PMN、IL-6 治疗前2 组WBC、PMN、IL-6 比较，差异无统计学意义（P＞0.05），2 组治疗后WBC、PMN、IL-6 低于治疗前，且联合组低于亚胺培南组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组治疗前后WBC、PMN、IL-6 比较（）

表3 2 组治疗前后WBC、PMN、IL-6 比较（）

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

2.4 安全性 亚胺培南组出现恶心1 例，腹泻1 例，精神兴奋1 例，四肢肌肉颤动1 例，不良反应发生率为9.76%；联合组出现精神兴奋1 例，食欲不振1 例，抽搐1 例，不良反应发生率为7.32%。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.156，P=0.693）。

3 讨论

自发性细菌性腹膜炎是肝硬化患者严重的并发症，多数患者发病早期较隐匿，仅有1/3 患者伴腹痛、发热、腹部压痛等典型表现，多数患者出现顽固性腹腔积液、肝性脑病等表现［8］。临床可通过腹腔积液病原菌培养确诊肝硬化自发性细菌性腹膜炎，但腹腔积液培养阳性率较低，明显增加病原学诊断及治疗难度。因此在肝硬化自发性细菌性腹膜炎治疗时，根据临床医师经验进行用药。既往临床培养病原菌时，革兰阴性菌占65%～75%，革兰阳性菌及真菌占比较少［9］。因此在治疗疾病时，其治疗原则是选择早期、广谱、足量抗生素，确保用药安全。但自发性细菌性腹膜炎复发率高，患者在住院期间需经常使用抗菌药物，部分患者由于抗生素的不规范、滥用，极易发生药物耐药性［10］。陈竹等［11］调查研究显示，革兰阴性菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率均为0，因此亚胺培南对肝硬化自发性细菌性腹膜炎的治疗，受到临床重点关注。

亚胺培南是一种具有碳青霉烯环的硫霉素类抗菌药，抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌有明显抑制作用［12］。抗菌谱包括金黄色葡萄球菌、链球菌、克雷伯杆菌、大肠埃希菌、绿脓杆菌等病原菌；对多种病原菌导致或厌氧菌引起的混合感染也有明显效果［13］。但患者抗菌期间，肠道菌群结构破坏，双歧杆菌、拟杆菌等优势杆菌数量减少，大肠埃希菌数量增加，导致肠道菌群失调，促使体内大量炎性因子释放，诱发毒素血症［14］。因此双歧杆菌乳杆菌三联活菌是由多种优势杆菌组成，包括双歧杆菌、保加利亚乳杆菌等，在无氧环境下，可促使肠道内双歧杆菌数量的增加，并能提高肠道活力及营养吸收，在短时间内补充人体所需要的益生菌，减少病原菌的生长及繁殖，以此能平衡肠道菌群，减少炎性因子的释放［15］。本研究结果显示，联合组治疗总有效率高于亚胺培南组，表明亚胺培南联合微生态制剂治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎有明显抗菌效果。PMN 主要包括中性粒细胞、嗜碱粒细胞及少量嗜酸粒细胞，WBC、PMN 可反映机体感染程度，其水平越高，感染程度越严重。IL-6 是反映机体炎性反应的重要指标，机体炎性反应越严重，其表达水平越高，而炎性反应会加重肠道微循环障碍，加重病情。采用亚胺培南联合微生态制剂治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎，能明显改善机体感染程度，缓解腹腔细菌感染程度，减低机体炎性反应，减轻发热、腹痛等症状。本研究结果显示，联合组退热时间、腹痛消失时间短于亚胺培南组，表明亚胺培南联合微生态制剂起效迅速。可能是在亚胺培南药物结构特殊，广谱抗菌活性强，可快速透过细菌外膜，对细菌β-内酰胺酶有较高的稳定性，在开始用药5 d 时，其杀菌速度迅速；同时联合微生态制剂，能够纠正肠道菌群紊乱，减少病原菌的繁殖，以此能加快临床症状康复速度。本研究中2 组不良反应发生率间无差异，表明两药联合具备较高的药物安全性。

综上所述，双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合亚胺培南治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎的临床疗效确切，可加快康复速度，减轻炎性反应，且安全性较高。但临床医师治疗肝硬化自发性细菌性腹膜炎时，需根据抗生素的应用指征及病原菌的分布特点，选择一种安全、有效的抗生素。