苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效及其对肝功能的影响

曾虎

原发性胆汁性肝硬化是一种临床较少见的自身免疫性疾病。原发性胆汁性肝硬化在我国的发病率在0.003%～0.005%之间，好发于中年女性［1］。医学界对于该病的发病机制尚未给出统一的阐述，不过多数学者认为该病与人体的免疫系统、所处的生活环境以及遗传等因素存在一定的关系。原发性胆汁性肝硬化的发病率较低，但是其对患者的身体健康以及生命安全的威胁极大。有数据显示，有超过90%的原发性胆汁性肝硬化患者血清抗线粒体抗体呈阳性，且该病还会造成门脉高压、肝功能衰竭等多种恶性并发疾病，故该类患者需及时进行治疗［2］。临床上对原发性胆汁性肝硬化的治疗主要以抑制炎性递质、调节机体免疫状态为主，药物多选择熊去氧胆酸进行治疗，且需要长期用药，整体治疗效果尚可。但是随着用药时间的延长，药物容易对患者的机体造成影响，进而出现各类不良反应，而且部分患者自身机体对于熊去氧胆酸的应答反应较差，故在实际应用中该药存在一定的局限性［3］。本研究旨在探讨苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效及其对肝功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）患者了解本研究的详细内容，并自愿参与本研究，且经相关审批予以批准；（2）可耐受熊去氧胆酸、苯扎贝特等本研究所使用的药物；（3）符合原发性胆汁性肝硬化的临床诊断标准，并经相关检查确诊为原发性胆汁性肝硬化。排除标准：其他原因引起的肝硬化，如病毒、乙醇所致。

1.2 一般资料 选取湘雅常德医院2018 年1 月—2020 年10月收治的原发性胆汁性肝硬化患者100 例，按照随机数字抽签法分为参照组与试验组，每组50 例。参照组中男11 例，女39例；年龄33～58岁，平均（41.7±5.9）岁；病程0.6～7.5年，平均（4.13±2.07）年；肝组织学分期：Ⅱ期32 例，Ⅲ期18 例。试验组中男12 例，女38 例；年龄31～56 岁，平均（40.1±6.0）岁；病程0.8～7.1 年，平均（4.11±2.05）年；肝组织学分期：Ⅱ期33 例，Ⅲ期17 例。2 组性别、年龄、病程、肝组织学分期比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 方法

1.3.1 参照组 参照组予以熊去氧胆酸（生产厂家：上海中西三维药业有限公司，国药准字H31021950，规格：50 mg）治疗，剂量7.5 mg/kg，早晚各1 次，2 次/d，持续给药3 个月。

1.3.2 试验组 试验组在参照组治疗基础上予以苯扎贝特（生产厂商：江苏天力士帝益药业有限公司，国药准字H20010013，规格：0.2 g）治疗，苯扎贝特给药剂量为0.2 g/次，2 次/d，持续给药3 个月。

1.4 观察指标（1）比较2 组临床疗效，参照《自身免疫性肝病基础与临床》将患者的临床疗效分为显效、有效以及无效，具体标准如下：显效：患者的临床症状，即乏力、瘙痒、黄疸等症状明显改善，肝功能指标恢复正常，或持续降低至参考范围上限的两倍之内；有效：乏力、瘙痒、黄疸等症状有所缓解，肝功能指标降低；无效：临床症状、体征、肝功能指标等均无明显改善，甚至加重。总有效率=显效率+有效率。（2）比较2 组治疗前后肝功能指标，包括碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBiL）、谷氨酰转肽酶（GGT）。（3）比较2 组治疗后炎性因子，包括降钙素原（PCT）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）及白介素6（IL-6）。采用半定量免疫色谱法检测血浆PCT 水平，采用ELISA 法检测TNF-α 及IL-6。（4）比较2 组肝硬度，使用本院的FibroScan 肝硬度仪器检测患者肝硬度。（5）观察2 组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以表示，采用t检验；计数资料以相对数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 试验组治疗总有效率为92.0%，高于参照组的66.0%，差异有统计学意义（χ2=20.374，P＜0.05）。见表1。

表1 2 组临临床疗效比较 ［例（%）］

2.2 肝功能指标 治疗前2 组ALP、ALT、AST、GGT、TBiL比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后试验组ALP、ALT、AST、GGT、ABiL 低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2 组治疗前后肝功能指标比较（）

表2 2 组治疗前后肝功能指标比较（）

2.3 炎性因子与肝硬度 试验组PCT、TNF-α、IL-6 以及肝硬度低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2 组炎性因子与肝硬度比较（）

表3 2 组炎性因子与肝硬度比较（）

2.4 不良反应 2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.889，P＞0.05）。见表4。

表4 2 组不良反应发生情况 ［例（%）］

3 讨论

目前，有关原发性胆汁性肝硬化的发病机制尚无统一阐述，多数学者认为，该病发生主要与患者自身的免疫抗体、遭受感染、遗传因素以及日常饮食习惯相关。该病是一种肝内中心胆管慢性进行性非脓性炎症导致的胆汁淤积性疾病，发病早期一般无明显症状，多数患者难以察觉，直至中晚期才会出现一定的症状，一般为自感乏力、多处瘙痒、黄疸以及腹腔积液。因此临床医学认为该病治疗应当积极改善患者的肝功能指标，以达到抑制病情进展，降低各类并发症发生率的目的［4］。

熊去氧胆酸是临床治疗原发性胆汁性肝硬化的基础药物，在其进入人体后，能够竞争性抑制回肠吸收毒性内源性胆酸，促进胆汁分泌，调节胆汁的构成成分，该药物还可以诱导细胞凋亡，从而对肝细胞以及胆管细胞进行保护，抑制患处炎性因子的生成。相关研究显示，该药物还可以改善患者的免疫状态，降低胆汁中胆固醇含量，以达到稀释血液、肝细胞中疏水胆酸的浓度，从而降低胆汁淤积程度，抑制疾病对于肝细胞氧化的损伤。研究显示，该药物在原发性胆汁性肝硬化整体治疗效果较为理想，但是受制于该病尚无根治方法，故患者需要终身服用此药物［5］。有研究显示，熊去氧胆酸在不同的人群，不同的年龄段的应答有较为明显的差异，尤其是在针对不足30 周岁的原发性胆汁性肝硬化患者的治疗中，该药的应答率仅为50%，且男性应答效果较女性有明显的降低。因此，临床医学已然在熊去氧胆酸在2009 年被美国肝病学会诊疗指南列为唯一的原发性胆汁性肝硬化的推荐药物情况下，积极寻找更为理想的治疗方式。

苯扎贝特是一种氯贝丁酸衍生物类调节血脂药物，其能够调节患者血脂水平、抑制冠状动脉粥样硬化斑块的合成，故该药物一开始多是用于高三酰甘油血症、高胆固醇疾病。但是后续研究发现该药物作用于人体时，药物能够通过过氧化酶体增殖完成对α 受体的激活，故其能够对肝脏合成以及胆汁酸分泌进行抑制、增加胆汁磷酸分泌，缓解胆汁淤积，而且其还能够与疏水胆汁进行结合，在胆管上皮部位形成一种胶体，从而保护胆管上皮组织［6］。有研究显示，该药物作用于人体时，能够明显改善肝疾病患者的肝功能指标。此外该药物还具备抗凝、抑制炎性因子的作用。故临床医学开始尝试将苯扎贝特应用于原发性胆汁性肝硬化患者的临床治疗中［7］。据张小玉等［8］研究显示，熊去氧胆酸联合苯扎贝特治疗原发性胆汁性肝硬化能明显改善患者肝功能。有研究显示，苯扎贝特药物存在一定的不良反应，该药物所致的常见不良反应有食欲不振、恶心失眠、肠胃不适、荨麻疹等［9］。但是多数不良反应均为一过性，不需要停药和治疗，仅有少数患者存在较为明显的症状，需要降低剂量或者停止给药［10］。

本研究结果显示，治疗后试验组治疗总有效率高于参照组，ALP、ALT、AST、GGT、ABiL、PCT、TNF-α、IL-6 以及肝硬度低于参照组；2 组不良反应发生率间无差异，表明苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床疗效确切，可有效改善患者肝功能和临床症状，抑制炎性因子，且安全性较高，值得临床推广应用。