肝素结合蛋白对急性百草枯中毒患者预后判断的价值*

肖 恒，陶言言，陆国玉，王方莉

(蚌埠医学院第一附属医院急诊内科，蚌埠 233000)

百草枯是一种联吡啶类化合物，作为除草剂使用，因人口服致死量低、且死亡率高，对人体危害极大[1]。在急性百草枯中毒早期，呼吸系统的主要表现为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，后期逐步发展为肺纤维化。中毒患者大多死于ARDS，多种分子参与急性肺损伤过程，最终导致呼吸衰竭[2]。肝素结合蛋白(heparin-binding protein,HBP)，一种颗粒相关蛋白，是一种多功能的炎症调节剂，来源于多形核白细胞(polymorphonuclear leukocytes,PMNs)，可以促进单核细胞的募集、黏附和外渗，通过使血管通透性增加而损伤肺泡细胞[3-4]。有研究[5]显示HBP 在ARDS 的发生与发展过程中发挥重要的作用，外源性HBP 可以诱发肺水肿导致ARDS，通过抑制HBP 水平可减轻肺水肿，改善ARDS。目前国内外研究多集中探究HBP 在的一些严重的感染性疾病(包括脓毒症)中的作用，而对其是否参与急性百草枯中毒导致的ARDS 的病理、以及其与患者预后的关系并不清楚。本研究旨在探索急性百草枯中毒患者血浆HBP 水平在疾病早期的预测价值，为评估病情严重程度及判断预后提供一定的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018 年1 月—2019 年12 月收治于蚌埠医学院第一附属医院急诊内科的急性百草枯中毒患者49 例，服用20%百草枯溶液，剂量均＞10 mL。其中男29 例，女20 例；平均年龄(43.7±19.2)岁。22 例患者经救治后死亡，死亡组男16 例，女6例，年龄(49.9±21.4)岁；生存组，男13 例，女14 例，年龄(38.6±15.7)岁。死亡组年龄高于生存组(P＜0.05)，两组性别差异无统计学意义(P=0.08)。入选标准：有明确的急性百草枯服毒史，诊断符合《急性百草枯中毒诊治专家共识(2013)》[6]。排除标准：合并其他毒物中毒者；入院前已予血液净化者；合并严重的肺部、肝脏、心脏、肾脏及血液系统相关疾病史者；无法随访或失访者。通过电话随访，随访终止日期为经过治疗后的28 d，随访期内患者死亡视为结局。

1.2 检测指标 患者入院后立即采集血标本，行血浆HBP、白细胞计数(white blood cell,WBC)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血肌酐、肌酸激酶同工酶检测。HBP 采用酶联免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)测定，试剂盒购自英国Axis-Shield Diagnostics Limited，使用科华ST-36 酶标仪进行定量检测，正常参考值范围为≤11.4 μg/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行统计分析。定量资料以描述，分类资料以百分数(%)描述。组间数值变量比较采用独立样本t 检验(正态分布)或Mann-Whitney U 检验(非正态分布)；分类变量比较采用卡方检验。因年龄、性别可能影响预后的因素，故采用多元Logistic 回归分析控制年龄、性别来比较预后(死亡率)，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

死亡组血浆HBP、WBC、AST、血肌酐、肌酸激酶同工酶水平均高于生存组(均P＜0.05)，见表1。高HBP 组WBC 升高率与死亡率均高于低HBP 组(均P＜0.01)，见表2。控制年龄、性别后，高HBP 组死亡率仍高于低HBP 组(OR=6.0,95%CI:1.6～23.2,P＜0.01)。

表1 死亡组与生存组各项生化指标比较()

表1 死亡组与生存组各项生化指标比较()

注：a 独立样本t 检验；bMann-Whitney U 检验。

表2 高HBP 组与低HBP 组WBC 升高率、死亡率比较(n,%)

3 讨 论

急性百草枯中毒患者预后极差，研究[7]显示患者的总生存期仅有10 h～25 d。在摄入百草枯3～4 d 内可表现为呼吸困难、呼吸频率增快(呼吸急促)，患者往往死于急性肺损伤诱发的呼吸衰竭。大量口服百草枯患者可在24 h 内出现肺水肿，随后出现ARDS及肺纤维化，导致急性呼吸衰竭死亡[8]。HBP 是中性粒细胞衍生的主要颗粒蛋白之一，在激活PMNs 时可从迁移的多形核白细胞中被快速动员起来，显示出多种特性，如抗微生物和趋化特性，同时增加血管通透性[9]。而血管通透性过高是ARDS 最重要的病理生理过程之一，因此HBP 被认为是诱发急性肺损伤的潜在媒介[10]。

本研究49 例急性百草枯中毒患者的病死率达44.9%，其中67%因急性呼吸衰竭死亡。死亡组患者在入院时检测的HBP 值显著高于生存组。值得注意的是，当血浆HBP≥3 倍正常范围，WBC 异常率(≥9×109/L)为100.0%时，患者的病死率高达82.4%。考虑年龄与性别可能在一定程度上对预后有影响，在控制年龄因素的影响后，高HBP 组患者的死亡率仍然高于低HBP 组，且前者是后者的6 倍。提示HBP可能参与了急性百草枯中毒引起的ARDS 以及器官功能衰竭的病理生理过程。因此，早期血浆HBP 水平对于急性百草枯中毒患者的预后有重要的预测作用。同时本研究结果显示AST、血肌酐、肌酸激酶同工酶均高于生存组，提示急性百草枯中毒参与了多器官功能损害而最终引起多器官功能障碍，与先前的报道[11]吻合。

急性百草枯中毒后的病死率高，目前尚无统一的特异性指标预测患者的疾病进展及预后。服毒量对百草枯中毒患者的严重程度和预后具有一定的预测价值，但由于服毒量的不确定性及受服毒后出现呕吐等因素的影响，服毒量常难以准确估计，因此患者的临床诊疗和预后判断存在较大的误差。且百草枯中毒多发生在我国农村地区，绝大多数基层医院目前还不具备检测百草枯血药浓度的能力，因此百草枯血药浓度评估严重程度和预后的方法不能被广泛开展且有一定的局限性。本研究初步探索了HBP水平对判断急性百草枯中毒患者预后的预测作用，对临床的诊治具有一定的意义。然而本研究尚存在不足之处：研究样本量较小，患者的预后还可能受到一些因素的影响，如服用百草枯时间与剂量等。

综上所述，血浆HBP 水平是预测急性百草枯中毒患者短期死亡的重要指标，为该类患者的合理治疗及预后评估提供一定的依据。而HBP 是否参与急性百草枯中毒患者多器官功能衰竭过程尤其是在ARDS 的发生发展过程中的作用，仍需进一步的基础研究与更大样本量的临床研究来验证。