无锡地区正常妊娠期妇女甲状腺功能状况研究*

袁世强，朱云龙，赵 军，顾 颖*

(南京医科大学附属无锡妇幼保健院1 妇产科，2 检验科，无锡 214002)

甲状腺激素是由甲状腺所分泌的激素，具有促进生长发育、性腺成熟、参与三大营养物质代谢、维持神经系统兴奋性等作用，在胎儿发育和新生儿大脑发育过程中扮演着极为重要的角色。近年来国内外研究[1-3]均提示妊娠期甲状腺相关疾病，包括甲状腺功能减退症(简称甲减)、亚临床甲状腺功能减退(简称亚甲减)，会导致不良妊娠结局的风险增加，且对子代的神经智力和运动发育也产生负面影响。孕妇的甲状腺功能在妊娠的不同时期发生相应变化，美国甲状腺学会(American Thyroid Association,ATA)推荐的妊娠期促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)参考区间[4]：妊娠早期0.1～2.5 mIU/L、中期0.2～3.0 mIU/L、晚期0.3～3.0 mIU/L。然而由于不同地区碘营养状态、检测试剂等的差异，不同地区健康妊娠者孕期甲状腺指标也存在较大差异[5]。通过近几年来全球范围内不同地区的临床实践发现孕期测得的妊娠特异性参考值与ATA 指南的推荐并不一致。因此建立本地区不同孕期血清甲状腺功能指标参考区间对于提高疾病诊断率、减少漏诊率、促进地区优生优育具有重要意义。

本研究通过收集正常孕妇在不同妊娠时期的血清样品，并使用不同的自动化学发光免疫测定试剂同期检测孕妇血清中促甲状腺激素、总四碘甲状腺原氨酸(total tetraiodothyronine,TT4)和游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)水平，对结果进行分析比较，建立本地区正常孕妇各妊娠时期的甲状腺功能参考区间。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象包括2016 年1 月—2018年12 月在南京医科大学附属无锡妇幼保健院妇产科门诊接受常规产科检查的660 名健康孕妇。所有孕妇均为无锡市居民或具有外籍的永久居民(居住＞1 年)。所有孕妇提供详细病史，以在第一次检查时核实预期的分娩日期和孕周，并进行体检。纳入标准：(1)孕妇均为单胎首次妊娠；(2)既往无甲状腺疾病家族史、既往史或其他自身免疫疾病；(3)没有明显的甲状腺肿；(4)无影响甲状腺功能的药物(雌激素除外)服用史；(5)甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)均阴性，抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody,TgAb)、促甲状腺激素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)均阴性；(6)无妊娠剧吐、滋养层细胞疾病、妊娠期高血压、糖尿病、严重肝肾功能损害等。排除标准：(1)TPOAb 或TgAb 或TRAb 阳性；(2)治疗依从性不高或失访者。按纳入标准和排除标准筛选研究对象，按孕周不同分组：T1 组(孕早期，孕≤13+6周)170 例，年龄20～42 岁，平均(26.25±4.43)岁；T2 组(孕中期，孕14～27+6周)170 例，年龄19～45 岁，平均(27.18±4.12)岁；T3 组(孕晚期，孕28～40 周)150 例，年龄21～46 岁，平均(27.30±4.08)岁。另选健康非孕期妇女150 例为T0 组作为对照，年龄19～44 岁，平均(26.62±4.65)岁。各组一般资料比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 (1)采用全自动电化学光免疫分析仪，试剂为ADVIA CentaurCP(西门子)、Roche Cobas Elecsys 600(罗氏)和Abbott Architect I2000(雅培)(以下分别用A 试剂、B 试剂、C 试剂指代)；采用其配套的试剂与校准品。(2)所有受试者空腹采集约5 mL肘部静脉血，放入试管中，4 ℃3 500 r/min 离心，分离出上层血清，储存于-70 ℃备用。(3)用分析仪进行TSH、TT4、FT4样本检测。以美国伯乐生命医学产品公司的高、中、低浓度质控品进行室内质控，批内与批间的不精密度[用变异系数(coefficient of variation,CV)表示]均＜5%。

1.2.2 参考区间的建立 采用美国临床生化科学院(the National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)推荐的方法[4]。选择95%置信区间作为参考区间。

1.2.3 随访情况 所有受试者均定期检查，跟踪孕妇的怀孕过程，记录并发症，如流产、早产等。

1.2.4 统计学方法 统计处理使用STATA 15.0 统计软件。年龄、怀孕年龄等一般指标遵循正态分布，用表示。TSH、TT4、FT4呈非正态分布，用中位数(M)和双边限值(P2.5th～P97.5th)表示。组间的成对比较采用非参数检验(秩和检验)，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

在妊娠的每个阶段，使用各种试剂将百分比用作参考限值，P50为中位数M，参考下限为P2.5th百分位点，参考上限为P97.5th百分位点，以获得各项甲状腺相关激素血清指标的特定参考区间。

2.1 血清TSH 对于同一份血清样品，试剂B 的测量值高于试剂A 和C(P＜0.05)。其次，3 种试剂在不同孕周的TSH 测量值具有相同的趋势：在孕13+6周前的测量值均最低(P＜0.05)，随着孕周增长而升高。在不同妊娠期间，3 种试剂盒的P2.5th和P97.5th值之间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。此外，3 种试剂盒在早孕期的P97.5th值均大于ATA 指南的推荐值，且两者之间差异存在统计学意义(P＜0.05)。

2.2 血清TT4、FT4由表2、3 可以看出，TT4、FT4的参考值上限和下限均随孕周增加而下降。不同试剂制定的TT4、FT4上限值也不同，试剂A 检测的上、下限值最高，试剂B 检测的上、下限值最低，试剂C 检测结果介于两者之间。

表1 3 种试剂盒不同妊娠时期血清TSH 检测结果(mIU/L)

表2 3 种试剂盒不同妊娠时期血清TT4 检测结果(pmol/L)

表3 3 种试剂盒不同妊娠时期血清FT4 检测结果(pmol/L)

3 讨 论

3.1 正常妊娠各孕期甲状腺激素水平变化 妊娠期甲状腺功能相关激素呈现复杂的变化[6]，最终导致孕妇甲状腺激素需求增加以及甲状腺功能代偿性增强从而维持一个正常的甲状腺状态。本研究结果表明，不同孕期TSH 和FT4变化的基本趋势与文献[7-9]一致：FT4水平随着孕期增加逐渐降低。TT4水平随着孕周增加轻度升高，在孕晚期TT4激素水平又逐渐降低。孕早、中期TSH 激素水平降低，但在孕晚期水平升高，接近非孕组水平。

孕期甲状腺相关激素发生变化的原因[10-11]：TSH的α 亚基与人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)α 亚基有相同结构，怀孕后HCG水平的急剧增加将导致甲状腺细胞产生大量甲状腺素，抑制TSH 分泌并降低血清TSH 水平，随着孕中、晚期HCG 水平的逐渐下降而TSH 逐渐上升，但相较于非孕期，整个孕期的TSH 值还是处于较低水平。孕6～8 周开始，雌激素分泌增加，可使肝脏合成甲状腺结合球蛋白(thyroid binding globulin,TBG)，孕20 周前达到平台，并持续妊娠全过程，TBG 浓度的增加使得TT4浓度增加，FT3、FT4在早孕期升高5%～10%[12]，随后由于胎儿生长需求明显增加，尿中碘的排泄和消耗增加，导致FT3、FT4逐渐下降，在妊娠后1/3 阶段较非孕时降低10%～30%[9]。同时负反馈刺激垂体分泌TSH 逐渐增加。

3.2 建立妊娠期特异性参考区间 孕早期TSH 的参考区间低于非孕期，这是目前的共识。推荐以TSH 2.5 mIU/L 作为孕早期上限，超过则诊断为妊娠期甲状腺功能减退，同时应根据不同地区的具体情况，制定孕妇不同孕期特异的TSH 参考值区间，如果不能获得当地孕期特异的TSH 参考值，则可以采用ATA指南推荐标准[13]。但本研究的结果显示孕早期3 种检测试剂测得TSH 的参考区间上限均明显＞2.5 mIU/L，与ATA 指南的结果差异较大，提示ATA 指南可能并不适用于本地区的妊娠女性。这种结果可能与人种、地区、生活饮食习惯以及所用实验试剂差异有关。国内学者研究[14-15]显示宁波、重庆等地区早孕期孕妇TSH参考范围上限分别为3.93 mIU/L(Siemens/DPC 公司试剂)、4.51 mIU/L(Bayer 公司试剂)，也印证了本研究观点。

同时，本研究表明不同测量系统得出的甲状腺相关激素的变化趋势结果类似。但在同一样本的检测结果上却不尽相同：Abbott Architect I2000 和ADVIA CentaurCP 试剂检测的TSH 参考值上限小于Roche Cobas Elecsys 600。国内外也有类似研究结果，如罗军等[16]通过检测上海地区不同孕期孕妇血样，比较罗氏试剂和雅培试剂的检测值，发现前者的参考值区间要大于后者；D.SPRINGER 等[17]使用7 种试剂同时检测200 份以上的正常人群血清样本，也发现不同试剂检测的参考值区间不同。

总而言之，本研究结果表明ATA 推荐的妊娠期TSH 参考区间可能不宜在中国直接采用。如条件允许，有必要为该地区和实验室确定妊娠特异性甲状腺功能的参考区间。以试剂ADVIA CentaurCP 为例，TSH 正常值区间为：孕早期0.02～4.94 mIU/L，孕中期0.06～3.86 mIU/L，孕晚期0.62～5.13 mIU/L。正确的建立本地区的正常甲状腺功能参考区间才能对妊娠期甲状腺功能异常进行正确的诊治。