肿瘤流行病学研究面临的新机遇与挑战

李艳铃

摘要：肿瘤流行病学自20世纪至今取得了举世瞩目的成绩，最显著的转化成果是确定了某些职业暴露与肿瘤的因果关系，例如石棉暴露与间皮瘤、苯暴露与白血病、煤焦作业与肺癌等，由于病因明确，通过采取有效的阻断措施，取得了显著的预防效果。

关键词：肿瘤流行病学;研究;机遇;挑战

引言：随着人类基因组计划的完成和现代分子生物学技术的不断进步，对恶性肿瘤等复杂疾病的认识也逐渐深入，对基因、环境及两者的交互作用与肿瘤发生发展的关系有了更深入地了解。与此同时，基因组学、蛋白质组学等新技术的迅速发展和新方法的不断涌现，为肿瘤流行病学在肿瘤病因及预防研究中的作用提供了新机遇和可拓展的空间。

1.流行病学的概述

传统流行病学的经典研究方法如病例一对照研究、队列研究在肿瘤病因学研究中起到了重要作用，但这些研究仍属于观察性研究，制约了其在更深层次的应用，如基因变异和疾病之间的关联性研究。随着分子生物学技术的发展，分子流行病学应运而生，其在明确群体水平上危险因素的暴露与肿瘤发生结局之间的关系上显现出独特的作用，对于揭示肿瘤发生多阶段过程中的生物学机制及肿瘤的早期预警和干预意义重大。目前，分子流行病学在肿瘤研究中的应用已经从对单个基因的研究逐步转变到基因间的联合作用分析，从通路分析发展到全基因组水平的关联研究。例如全基因组关联分析 （genome-wide association study， GWAS ），可以在全基因组水平上同时研究几万到几十万甚至几百万个遗传变异并加以分析，寻找与疾病相关的易感基因。环境基因组计划（environmental genome project，EGP），通过建立基因多态性数据库，实施以人群为基础的流行病学研究，探索基因.环境交互作用在疾病发生过程中的作用。

由于肿瘤的发生是一系列环境因素与基因共同作用的结果，发生肿瘤的概率取决于暴露危险因素的剂量、时间效应以及不同个体的遗传易感性等诸多因素。因此，在肿瘤发生不同阶段确定环境与遗传因素的作用，确定间接和直接因果关系、排除混杂因素，最终实现有针对性地预防成为肿瘤流行病学长期而艰巨的任务。现代高通量分子生物学技术的出现为肿瘤流行病学的发展带来了新机遇和巨大挑战。通过各种组学技术，将基因变异、基因表达、蛋白质功能等多方面的信息在不同层面上加以整合，并与流行病学前瞻性研究设计相结合，将更加全面和深入地认识暴露与结局之间关系，为肿瘤等复杂疾病病因的研究提供新的思路和方法。然而，基于各种组学的研究设计将会产生海量的信息数据，这就要求流行病学要不断吸收其他學科的先进理论与方法，将流行病学和系统生物信息学等新技术方法进行有效整合和创新。

目前，分子流行病学研究中面临的最大挑战是如何在海量数据中挖掘出与疾病相关的有效信息。以肿瘤为例，面对大量报道的肿瘤遗传易感基因，人们开始思考，基于目前对各种肿瘤的认识以及对易感基因的了解是否可以通过易感基因来预测肿瘤高危个体，答案显然不能。因为肿瘤的病因并不能单纯归咎于基因的改变，流行病学证据表明，肿瘤的发生是基因与环境交互作用的结果。因此，如何正确分析和评价基因与环境的交互作用在肿瘤病因学的作用就显得至关重要。我们可以的看到在王甜等作者层发表的关于“miR-146a和miR-196a2前体区遗传多态性与焦炉工人遗传损伤的关联性研究”文章中，作者对特殊职业暴露群体焦炉工人遗传易感性进行了研究，客观评价了基因-环境的交互作用。此外，张志等关于“环氧化酶2遗传变异与吸烟交互作用影响肺癌易感性”文章中，作者对环氧化酶2启动子区遗传变异与吸烟的交互作用对肺癌发病风险的影响进行了分析，再次证明了基因与环境交互作用与肺癌的发病风险密切相关。

2.主要的发展特点和趋势

2.1大样本

肿瘤虽然发病率较低，从社区获得的样本数较少，但是通过医院病例的积累，也可以获得较大的样本。近年来，用于关联分析的样本量不断增加，从数百对扩大到上千对，甚至于数千对。大样本的需求不仅可避免小样本的误差，使得分析结果更加可信，更在于能够准确地分层，研究基因单倍型及其组合、基因与基因，基因与环境的相互作用，获得特定基因变异的致病可能性的无偏差估计。因此，大量不同种群人口内的纵向调查，广泛的临床信息的收集和持续的随访，不管是对肿瘤抑或是常见疾病的研究都具有很高的价值。

2.2多中心合作

肿瘤大样本的获得除了需要研究单位医院长期积累以外，还需要多中心合作才能获得，从而更客观地评价肿瘤标记物预测肿瘤危险性的能力;另外一方面，多中心合作亦利于比较不同人群、不同环境之间的差异。时下，国际上的公共群体基因组计划（Public Population Projects in Genomics， P3G）就是多中心合作典范。其通过共享所有生物样本库（biobanks），技术设备和研究获得的数据资料，为流行病学的研究者们提供一个公开、透明得有利的国际合作环境，形成一个国际性的基因组学研究团队，促进国内外学术的交流，提高分析基因与环境互作关系的统计效力。目前，国际上在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胶质瘤等肿瘤的研究方面均采取多中心合作的策略获取数以千对的大样本。

2.3从单个SNP 位点到一个基因多个位点

过去由于SNP基因分型方法的限制，基因分型往往从单基因、单位点着手，只能分型RFLP多态位点。肿瘤属多基因疾病，是由多因素、多基因的共同作用而形成的，应该全面分析每个候选基因的多态位点。随着SNP基因分型方法的发展，任意基因多态分型已经成为可能，因而多位点、多基因的基因分析已经成为发展趋势之一，尤其是随着国际HapMap计划的实施，可在单倍型中选择标签SNPs（taggingSNPs）来捕获标签相邻区域的遗传多态性。这种方法工作量小且更为有效，便于迅速设计和，找到目的信息。

2.4从单基因到整个 基因整条通路，到全基因组覆盖

多基因病的相关基因研究策略之一是从候选基因着手，选择候选基因应考虑疾病发生的分子生物学机制，选择候选基因必须在生物学机制上找到科学依据;其次，要充分意识到肿瘤的复杂性和多基因特性，需要从基因网络和肿瘤形成和转移的生物学通路上来展开研究。目前备受研究者们关注的与环境应答有关的通路，主要包括调控有毒物质分布和代谢的受体基因、代谢基因、抗氧化基因、叶酸代谢基因，DNA损伤修复基因，细胞周期、凋亡调控基因和细胞内信号传导基因等，此外还涉及到肿瘤发生发展中的各种通路和网络，如肿瘤免疫、炎症反应、血管生成和肿瘤转移等。肿瘤是体细胞遗传病，肿瘤细胞的异常表达基因也是候选基因，如肿瘤的LOH，CGH、基因突变、基因甲基化等导致基因表达，异常的相关基因。

2.5基因环境因素的相互作用

目前，环境致癌因素与肿瘤易感基因交互作用的研究，已成为最为活跃的前沿研究领域之一。肿瘤的发生、发展主要是由于基因与环境的交互作用。个体遗传多态性的作用是复杂的。除少数例外，它们的效应常受到基因间相互作用、环境暴露、健康与营养状态及其他宿主因素的影响。这就需要研究：（1）基因-环境的相互作用，包括物理、化学和生物性的环境暴露，如烟草、环境污染与多环芳烃（PAHs）与肺癌相关的研究，暴露于电、磁场后诱发的儿童白血病和脑恶性瘤的相关研究，藻类毒素与肝癌，HPV与子宫颈癌，Hp与胃癌的相关性研究。（2）基因-营 养之间的交互作用，如高水果蔬菜、大蒜、维生素C的摄入与减少胃癌发生的研究，适量硒的补充与减少胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌和乳腺癌发生的研究，叶酸和蛋氨酸与降低大肠癌发病危险性的作用（DNA甲基化）的研究，谷类食物降低结肠和直肠癌发病的危险的研究，植物脂肪摄入与结肠癌相关的研究等。

2.6从分子生物学到基因组流行病学，从相关性研究到功能研究

现今在分子流行病学研究中，主要开展基因的多态性与肿瘤遗传易感性的相关性研究（associationstudy）。研究获得的阳性结果源于统计学分析，还需要进行分子生物功能研究，阐明其根本机制。虽然，目前SNP的功能基因组学的研究还处于起步阶段，但科学家们都意识到了这些并在加强，很多流行病学已经与分子生物学研究相互结合起来。

人类基因组流行病学的兴起，应用流行病学与基因组信息相结合的研究方法，开展以人群为基础的研究，评价基因组信息对人群健康和疾病的流行病学意义，是流行病学与分子流行病学交叉的前沿领域。该项目同时公开的人类基因组流行病学工作网，也为肿瘤分子流行病学研究提供最新的人类基因组流行病学信息，其中有关肿瘤的相关基因多态性的系统综述等，为肿瘤分子流行病学研究提供了很多有关研究的最新进展。可以确信，随着检测技术的不断进步，功能基因组研究和人类基因组流行病学工作网的深入发展，肿瘤分子流行病学一定会在探讨人类肿瘤的病因、发病机制和预防措施方面作出重要贡献。

结语

总之，现代分子生物学技术的发展为肿瘤流行病学研究帶来了机遇，同时，各种组学研究设计为肿瘤流行病学研究提出了更高的要求。肿瘤流行病学应与系统生物学等多种学科相结合，在统计分析方法等方面有所创新，为肿瘤病因学研究作出贡献。

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