奥希替尼治疗一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药型晚期肺腺癌患者的临床疗效观察

曹桂侠，周冬梅，傅薇薇*

（新沂市人民医院，江苏 徐州 221400）

目前，我国肺癌发病率较高，且死亡率也较高。肺癌发病中，非小细胞肺癌属于常见类型，且约有35%的非小细胞肺癌患者确诊时，已到达晚期[1]。临床发现，部分非小细胞肺癌患者，均有表皮生长因子受体基因突变的现象，其中约有50～60%的基因突变者为腺癌患者[2]。对出现基因突变的晚期肺腺癌患者，临床多采用酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗，此药物具有低毒高效作用，一代EGFR-TKI药物较多，如埃克替尼、吉非替尼等。一代EGFR-TKI药物目前已在国内外广泛应用于晚期肺腺癌治疗中，且取得了一定疗效，能延长患者生存周期[3]。但对于部分晚期肺腺癌患者来讲，行一代EGFR-TKI药物治疗10个月左右时，会出现耐药性；当耐药性出现后，会影响整体疗效，增加后续治疗难度，因此，改善一代EGFRTKI耐药性，已成为目前临床治疗晚期肺腺癌的一项重大问题[4]。目前，研究发现，一代EGFR-TKI耐药机制最常见的是T790m突变，奥希替尼能克服一代EGFR-TKI耐药型T790m突变，本次针对一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药型T790m突变的晚期肺腺癌患者采用奥希替尼治疗效果进行观察，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月～2019年10月，取60例一代EGFR-TKI耐药型晚期肺腺癌患者进行研究，均检测有T790m突变，随机分对照组、观察组，各30例。对照组男17例，女13例，年龄37～75岁，平均（56.47±10.11）岁，ⅢB期、Ⅳ期分别10例、20例；观察组男16例，女14例，年龄39～76岁，平均（56.55±10.01）岁，ⅢB期、Ⅳ期分别8例、22例。上述资料组间差异对结果影响较小，可比较。医院伦理委员会批准本次研究。

纳入标准：组织学检查，确诊者；基因检测，存在T790M突变者；CT或是MRI检查可测量病灶者；研究前家属均知情，并签署知情书。

排除标准：采用过其它治疗者；心肝肾功能不全者；药物禁忌证；其它恶性肿瘤者。

1.2 方法

对照组30例采用化疗，培美曲塞500 mg/m2+生理盐水100 mL,静滴，第1天，卡铂（AUC=5）+5%葡萄糖500 mL，静滴，第1天,应用培美曲塞前1周开始口服金施尔康1片（含叶酸400 ug），首次治疗前一天肌注维生素B121000 ug,以后每3周期重复1次，化疗前后三天口服地塞米松3.75 mg，21天一周期。观察组30例用奥希替尼（AstraZeneca AB，批准文号：H20170167）治疗，口服，每次80 mg，每天一次。

治疗直至疾病进展。

1.3 观察指标

（1）对比治疗效果，评价标准参考WHO实体瘤疗效评价标准：肿瘤完全消失，且超过4周即为完全缓解（CR）；肿瘤缩小程度在50%，其它病变无增大，且可维持4周为部分缓解（PR)；肿瘤两径乘积缩小在25～50%，持续四周为稳定（SD）；出现新的肿瘤病灶为进展(PD)[5]。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定。（2）生存质量对比，用QLQ-C30工具评价，量表分为三个项目，即五种功能（生理、日常生活、认知、情感、社会）、三种症状（疲劳、疼痛、恶心呕吐）及整体健康状况，每个项目各100分，分数越高越好[6]。（3）不良反应发生率统计对比，包括皮疹、腹泻、口腔炎、消化道反应、骨髓抑制、乏力、肝功能损害等。

1.4 统计学方法

SPSS 24.0处理数据，计量资料，（x±s）表示，t检验，计数资料，[n（%）]表示，x2检验，统计学意义指标：P＜0.05。

2 结 果

2.1 治疗效果比较

疾病控制率观察组90%高于对照组60%，x2=7.2000，P=0.0073。详见表1。

2.2 生存质量比较

观察组生存质量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 不良反应发生率比较

不良反应主要表现为皮疹、腹泻、 口腔炎、消化道反应、乏力、骨髓抑制、肝功能损害等方面，观察组消化道反应、骨髓抑制、乏力发生率均低于对照组。

表1 治疗效果比较[n（%）]

表2 生存质量比较（±s）

表2 生存质量比较（±s）

组别 五种功能 三种症状 整体健康状况观察组对照组治疗前 50.17±4.27 49.34±5.65 46.12±4.65治疗后 70.25±6.34 75.66±7.14 68.40±5.65 t 14.3884 15.7969 16.6769 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01治疗前 50.00±4.39 49.28±5.49 47.05±4.81治疗后 60.39±5.55 60.05±6.94 56.12±5.55 t 8.0421 6.6663 6.7642 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01两组治疗后t 6.4094 8.5593 15.7596两组治疗后P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

3 讨 论

肺癌发病率与死亡率均较高，其中多数为非小细胞肺癌，此类患者人数约占80%，而在肺癌各亚型中，肺腺癌又是最常见的类型50%。目前，肺癌多采用手术治疗为主，并以围术期内开展化学、放射治疗为辅。因肺癌发病较为隐秘，临床诊断不易，不会被发现，直到确诊时，多数患者已为晚期，此阶段，开展手术治疗意义不大。如开展手术治疗，会增加术后复发率。

目前，对于晚期肺腺癌患者来讲，多以全身治疗为主，如化学治疗，靶向治疗、免疫治疗等，且近十年来，靶向治疗效果进展较显著。研究发现，肺腺癌患者约有60%出现EGFR突变，EGFR突变，会导致非小细胞肺癌患者出现增殖失控，或是出现转移等。此外，在EGFR突变时，开发的靶向药物在晚期肺腺癌治疗中，进展较为迅速，并于国内外受到广乏认可与应用。实践发现，EGFRTKI治疗EGFR突变肺腺癌疗效显著，且安全性及耐受性好。由于肿瘤的高突应变能力，再加上靶向药物中的特异性，癌症易出现耐药性。实践发现，晚期肺腺癌患者，出现一代EGFR-TKI耐药性的主要原因为原发性耐药、获得性耐药。应用一代EGFR-TKI10个月左右会出现耐药，为获得性耐药，耐药机制最常见的是T790m突变，约50%的肺癌患者出现。奥希替尼药物是一种抑制剂，其可以抑制靶向EGFR激活、抗性（T790m）突变，具有不可逆特性，药物属于单苯胺基嘧啶小分子，能不可逆与特定的EGFR突变形式（含T790m的突变）相结合，阻断突变EGFR同源二聚化，诱导EGFR突变细胞进行降解，阻断EGFR下游信号途径，抑制肺癌细胞生长。奥希替尼可以有效克服T790m突变引起的一代EGFR-TKI耐药性，提高治疗效果的同时，有效延长患者的生存周期；同时采用奥希替尼药物治疗后，不良反应轻，能有效提高治疗效果，从而提高患者生存质量。本次研究显示：观察组治疗效果高于对照组，观察组生存质量高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药型T790m突变的晚期肺腺癌患者采用奥希替尼治疗，效果显著，作为临床优选方案。