早产儿呼吸窘迫综合征高频振荡通气后两种撤机方式的安全性研究：前瞻性随机对照试验

何明嫄 林玉聪 吴琳琳 沈蔚 唐丽霞 祝垚 黄静 林新祝

（厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院新生儿科/厦门市围产-新生儿感染重点实验室，福建厦门 361001）

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）是新生儿科重症监护病房（NICU）中发生呼吸衰竭的首位原因[1]。出生后尽早使用经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure, NCPAP）、选择性给予肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）已成为NRDS 的优化管理方案[2]。但对小于30 周的早产儿，仍有13.5%的患儿出生一开始就需要接受有创机械通气，39.9%的患儿则在生后1 周内因无创通气治疗失败需插管上机[3]。由于高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation, HFOV）具有高频率、低潮气量、低肺泡压力的特点，以及独特的气体交换机制，又因其具有肺保护作用，且不会增加早产儿脑损伤的发生率，使HFOV 有望成为治疗NRDS 首选通气模式[4-6]。文献报道在接受HFOV治疗的新生儿中，约1/3为NRDS早产儿[7]。在国内，HFOV 往往作为一种在常频机械通气（conventional mechanical ventilation, CMV）应用失败后的营救性治疗措施，但对于严重呼吸衰竭新生儿，HFOV 并非必须在CMV 治疗无效时才可应用，早期应用可能更有利于提高治疗效果[8]。但使用HFOV 呼吸机后，如何撤离？目前尚无统一的标准，国内大多数临床医生往往担心撤机失败而更多选择过渡到CMV，再逐步撤离呼吸机。但这可能会减少单独使用 HFOV 降低支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）发生率的益处[9]。国外曾报道过HFOV 后可以直接拔管撤机[10-11]，但未对两种撤机方式进行进一步对比，国内目前缺乏对该领域的报道。本研究通过前瞻性随机病例对照试验，比较NRDS 早产儿HFOV 后两种撤机方式的安全性，以指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

本研究为前瞻性随机对照试验。研究对象为2019 年1 月1 日至2020 年6 月30 日于厦门市妇幼保健院NICU 住院治疗的NRDS 早产儿。纳入标准：（1）确诊NRDS 患儿，NRDS 诊断标准参考第5 版《实用新生儿学》[1]；（2）胎龄≤32+6周或体重≤1 500 g 早产儿；（3）本院出生，生后1 h 内入院；（4）首选HFOV 模式，有创机械通气治疗时间大于24 h。排除标准：（1）先天畸形者；（2）遗传代谢病者；（3）生后24 h 内发现Ⅲ～Ⅳ级颅内出血者；（4）家属不同意使用HFOV 或PS 者；（5）有创机械通气期间家属放弃治疗或患儿死亡者。

采用随机数字法将研究对象分为HFOV 直接撤机组（观察组）和HFOV 转为CMV 撤机组（对照组），使用不透光的密闭信封保存随机分组方案，按入组顺序依次拆开信封，按照信封内的分配方案确定患儿的分组情况。

本研究已在中国临床试验注册中心（http://www.chictr.org.cn） 注册， 注册号为ChiCTR2000038281，并通过我院医学伦理委员会批准（KY-2019-019），患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 样本量

根据撤机失败率计算样本量，文献[10-12]报道HFOV 直接撤机失败率为10%～21%，HFOV 转为CMV 撤机失败率为26.1%～55.6%，各取其均值，选取α=0.05，β=0.2，由PASS 11 软件计算总样本量为96 例，分为2 组，每组至少48 例。

1.3 呼吸机使用

1.3.1 HFOV 上机指征 入组患儿符合以下三种情况之一，给予上机，首选HFOV模式。具体如下：（1）生后有自主呼吸，立即给以NCPAP，压力6～8 cm H2O，吸氧浓度（FiO2）0.4，密切观察，根据临床、氧合及灌注情况及时调整参数，当出现以下情况之一[13]，给予上机治疗：①严重高碳酸血症[pH＜7.25, 动脉血氧分压（PaO2）＜50 mm Hg，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＞60 mm Hg]；②低氧血症（FiO2＞0.4 时，PaO2＜50 mm Hg），排除复杂型先天性心脏病；③频繁呼吸暂停（可自行恢复的呼吸暂停发作＞3 次/h 或24 h 内出现1 次需要气囊-面罩正压通气的呼吸暂停发作）。（2）经气管插管-给药-拔管（INSURE）技术失败上HFOV：INSURE 后，病情无好转或恶化，符合情况（1）的上机指征者，视为INSURE 治疗失败。（3）生后无呼吸、喘息样呼吸或自主呼吸微弱，则直接气管插管上HFOV。

1.3.2 呼吸机参数设定 所有NRDS 患儿均首选HFOV（斯蒂芬STEPHANIE，德国，可以高频、常频自由转换），初调参数如下：吸气时间百分比 33%，频率10～14 Hz，FiO20.4～0.6，平均气道压（MAP）12～15 cm H2O， 振 幅 20～35 cm H2O。根据血气分析调整呼吸机参数，调节PaO2首选上调或下调FiO2，其次是MAP；调节PaCO2首选上调或下调振幅，其次是吸气时间。维持血气分析pH 7.30～7.50，PaO255～65 mm Hg，PaCO235～55 mm Hg，或经皮血氧饱和度（TcSO2）监测在90%～95%之间，胸片右侧横膈在第8～9后肋之间[13]。

1.4 呼吸机撤离

（1）HFOV 直接撤机指征[14]： 当MAP≤8 cm H2O，FiO2≤0.4，振幅≤20 cm H2O，频率10～14 Hz，血气分析pH 7.30～7.50，PaO2≥60 mm Hg，PaCO2＜55 mm Hg，TcSO2在90%～95% 时， 维 持2 h，且自主呼吸规则有力，可以考虑撤机。（2）HFOV 转 为CMV 撤机指征[15]： 当MAP＜10 cm H2O，FiO2≤0.4，振幅＜25 cm H2O，血气分析pH 7.30～7.50，PaO2≥55 mm Hg，PaCO2＜55 mm Hg，TcSO2在90%～95% 时，可以过渡到CMV，选用同步间歇指令（SIMV）+压力支持（PSV）模式，参数：吸气峰压（PIP）18～20 cm H2O，呼气末压（PEEP）5～7 cm H2O，MAP 9～10 cm H2O，FiO20.4，频率30～50 bpm，吸气时间0.3～0.4 s，PSV 设置压力为PIP 的60%～80%。根据血气分析调整呼吸机参数，当参数达到PIP 16～18 cm H2O，PEEP 3～4 cm H2O，MAP 6～8 cm H2O，FiO2＜0.4，频率＜15 bpm，吸气时间0.3～0.4 s，血气分析pH 7.35～7.45，PaO2≥55 mm Hg，PaCO2＜55 mm Hg，TcSO2在90%～95%时，且自主呼吸规则有力，维持2 h，可以考虑撤机。

1.5 撤机后的无创呼吸支持

（1）所有患儿撤机拔管后给予无创间歇正压通气（NIPPV）（科曼NV8，深圳），参数设置：PIP 16～18 cm H2O，PEEP ≤5～6 cm H2O，频率30～50 bpm，吸气时间0.5 s，FiO20.3～0.4，根据血气分析调整NIPPV 参数，维持TcSO2在90%～95%。当PIP＜14 cm H2O，PEEP＜4 cm H2O，FiO2＜0.3，频率＜15 bpm，吸气时间0.5 s，血气分析正常，可以撤离NIPPV[16]，改为NCPAP（科曼NV8，深圳），之后头罩给氧直至停氧。

（2）撤机失败的界定：撤离呼吸机后72 h 内患儿又出现呼吸窘迫，符合上机指征之一者，需要重新插管机械通气即为撤机失败。

1.6 PS 的使用方法

所有患儿均使用猪肺表面活性物质（固尔苏，意大利凯西制药公司），选择性应用PS 策略，上机后给予首剂PS 200 mg/kg，8 h 后若呼吸机参数FiO2＞0.4，MAP ≥8 cm H2O，临床症状未见明显改善，则可以考虑使用第2 剂或第3 剂，均为每剂100 mg/kg，总最大使用剂量不超过400 mg/kg[2-17]。

1.7 其他治疗方法

所有患儿均接受早期枸橼酸咖啡因治疗[2]，生后24 h 内使用首剂负荷量20 mg/kg，24 h 后给予维持量每天5 mg/kg。其他常规对症支持治疗两组相同。

1.8 观察指标

主要指标：两组患儿撤机后72 h 内的撤机失败率。

次要指标：（1）两组患儿有创机械通气时间、总机械通气时间、总用氧时间及撤机前2 h、撤机后2 h、撤机后24 h 的血气分析结果；（2）两组患儿并发症发生率，包括气漏综合征、呼吸机相关性肺炎（VAP）、BPD、脑室周围白质软化（PVL）、坏死性小肠结肠炎（NEC）、早产儿视网膜病（ROP）、颅内出血（IVH），诊断标准参考第5 版《实用新生儿学》[1]；（3）比较两组患儿出院时的转归，治愈：患儿出院时满足以下4 条指征，①体重达到2 000 g 以上；②纠正胎龄≥36 周；③经口全肠道喂养每天150～180 mL/kg；④能够适应外界环境温度。好转：患儿出院时满足以下4条指征，①体重1800～2 000 g；②纠正胎龄≥35 周；③经口喂养奶量每天120～150 mL/kg；④能够适应外界环境温度。

1.9 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本t检验；非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数、发生率或构成比（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间符合纳入标准者120 例，采用随机数字法随机分为观察组和对照组各60 例。研究中符合排除标准19 例，其中观察组上机期间家属放弃治疗或死亡5 例、先天畸形4 例、生后24 h 内发现Ⅲ～Ⅳ级颅内出血1 例，最终纳入分析50 例；对照组上机期间家属放弃治疗或死亡4 例、先天畸形4 例、家属不同意使用PS 1 例，最终纳入分析51 例。两组患儿性别构成、胎龄、出生体重、出生方式、多胎比例、宫内窘迫发生率、Apgar 评分、孕母产前激素使用情况、胎膜早破＞18 h 比例、孕母绒毛膜羊膜炎比例、孕母妊娠合并症比例和NRDS 严重程度差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患儿一般资料比较

2.2 两组患儿撤机失败率比较

观察组撤机失败率为8%（4/50），略低于对照组的14%（7/51），两组差异无统计学意义（P=0.356）。

2.3 两组患儿撤机前后血气分析和上机时间、用氧时间比较

两组患儿撤机前2 h、撤机后2 h 及撤机后24 h 血气分析各指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。观察组的有创机械通气时间较对照组缩短（P＜0.001），而总机械通气时间、总用氧时间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.4 两组患儿并发症比较

两组气漏综合征、VAP、BPD、ROP ≥Ⅱ期、IVH、PVL 和NEC ≥Ⅱ期发生率差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.5 两组患儿的转归

观察组中，出院时48 例（96%）治愈，2 例（4%）病情好转；对照组中，出院时48 例（94%）治愈，3 例（6%）病情好转。两组治愈率差异无统计学意义（P=1.000）。

表2 两组患儿撤机前后血气分析和上机时间、用氧时间比较

表3 两组患儿并发症比较 [例（%）]

3 讨论

我国多中心研究显示[18]，胎龄24～25 周、26～27 周、28～29 周、30～31 周早产儿的NRDS 发生率分别为100.0%、90.0%、85.0%、85.1%，说明胎龄越小，NRDS 发生率越高。一项随机对照研究表明，对于产前未使用糖皮质激素的极低出生体重儿而言，HFOV 减少了机械通气时间、PS 治疗和重新插管的需要，缩短了住院时间，从而降低了住院费用[5]。在我们团队的前期研究中[6]，同样发现，与CMV 相比，HFOV 治疗NRDS 早产儿是安全可靠的，并不会增加早产儿脑损伤的发生率，且可以缩短机械通气时间，减少并发症的发生。2019 年欧洲NRDS 防治指南中则建议NRDS 早产儿的机械通气方式的初步选择由临床团队自行决定[2]，国外有学者建议对有经验的NICU 应该考虑将HFOV 作为极早产儿机械通气的首选方式[19]，因此，我科对于NRDS 早产儿需要使用有创机械通气时，一般首选HFOV。

但使用HFOV 后如何撤机，目前没有统一结论。临床上有两种选择，一是直接拔管撤机，二是过渡到CMV 再撤离[15]。Clark 等[20]对比了HFOV 两种不同撤机方式对治疗结局的影响，结果显示：与 HFOV 使用72 h 后转为CMV 拔管撤机相比，持续使用HFOV 直至拔管，BPD 发生率更低。van Velzen 等[10]报道，对小于37 周的早产儿，当MAP＜8 cm H2O， FiO2＜0.3 时，从HFOV 直接撤机是安全可行的，其拔管成功率达90%。最近的研究同样证实了在极低出生体重儿中，直接从HFOV撤机是可行的，其拔管成功率为83%[11]。但这些研究均为观察性研究，并未将两种不同的撤机策略进行比较，因此，我们通过单中心随机病例对照研究，在常规对症支持治疗、使用枸橼酸咖啡因和撤机后序贯NIPPV 两组均相同的情况下，比较两种撤机方式的安全性。

呼吸机能否成功撤离，与机械通气时间、胎龄、原发病的性质和严重程度、并发症密切相关。其中较小的胎龄和长期的机械通气是导致撤机失败的独立危险因素[21]。撤机失败通常被定义为在预先设定的观察窗口期内需要再次插管，目前对于早产儿撤机失败尚无统一定义，不同研究的观察窗口期差异较大，从12 h 到7 d 不等，其中最常使用的时间为48 h、72 h 和7 d[22]。本研究将撤机失败定义为拔管后72 h 内需要重新插管，而不是更短或更长的时间。因为观察窗口期过短可能导致高估促进拔管的干预措施的有效性，过长的观察窗口期则可能会纳入一部分由于新发生的疾病，如肺炎、脓毒症或NEC 而不是原发病导致拔管失败的患儿[23]。本研究观察组撤机失败率为8%，与文献报道基本一致[10-11]，对照组撤机失败率为14%，两组患儿在撤机失败率方面差异无统计学意义。两组患儿撤机前2 h、撤机后2 h、撤机后24 h 的血气分析各指标差异无统计学意义，进一步证实了从HFOV直接撤机是安全可行的。而且从HFOV 直接撤机可以明显缩短有创机械通气时间，而过渡到CMV撤机则显著延长有创机械通气时间。已有研究表明，延长呼吸机使用时间与不良神经发育结果和BPD 有关[24-25]。本研究发现与对照组相比，观察组患儿的VAP、BPD、ROP、各级别的IVH 和PVL 均有下降趋势，出院时的治愈率有上升趋势，但差异无统计学意义，可能与样本数较少有关。因此，对于胎龄≤32+6周或出生体重＜1 500 g 的早产儿，采取直接从HFOV 撤机的策略是安全的，且可以减少有创呼吸机使用时间，值得临床推广应用。

本研究的不足主要在于是单中心研究，样本量偏少，也未对肺部和神经发育远期结局进行评估。因此，HFOV 直接撤机的安全性和有效性还有待多中心随机对照研究进一步证实。

利益冲突声明： 所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：何明嫄：研究设计、采集和分析数据、论文撰写；林玉聪、吴琳琳、祝垚、黄静：临床操作、数据收集；沈蔚、唐丽霞：研究设计、统计指导；林新祝：研究设计、指导、论文修改、经费支持。