一种新型环境污染物——二甲双胍*

郭钰涵 王温乔 陈易开 孙津歌 马 旭 王 珅 任秋婷 杨允文 杨 琳

（天津师范大学生命科学学院，天津市动植物抗性重点实验室 天津 300387）

二甲双胍（metformin）源自欧洲传统草药Galega officinalis[1]，是一种亲水性双胍类物质。目前，二甲双胍作为Ⅱ型糖尿病临床治疗的口服降糖药物，已有60 余年的历史，单用或与其他药物联合降糖[2]，副作用少，降糖效果好。随着人们生活水平的提高，糖尿病的患病率也随之增加，二甲双胍逐渐成为世界范围内最大的处方类降糖药物。当前研究发现，二甲双胍还具有减肥[3]、抗肿瘤[4]和延长寿命[5]等作用，因此得到更加广泛的临床应用。

二甲双胍具有低的辛醇-水分配系数（Kow）[6]，几乎不能被人体代谢分解[7]、经尿液和粪便排出体外。经检测发现，污水、地表水、地下水、饮用水及土壤中均有二甲双胍的踪迹[8]。由于全世界糖尿病发病率急剧增加、患者地域分布广泛，二甲双胍的治疗剂量较大，每人每天可达2 g，且不经代谢直接排出体外，使得二甲双胍成为释放到环境中浓度较高的药物污染物[9]。广泛分布在环境中的二甲双胍对动、植物生长发育、人体健康是否会造成威胁？每年使用二甲双胍治疗的人群中约（4～10）/10 万的患者可发生乳酸性酸中毒，虽然比较罕见，而且与二甲双胍的治疗剂量大小相关，但若对于可能暴露于二甲双胍环境污染的正常人群而言，是值得关注的潜在危险因素[10]。科研人员已发现，环境中的二甲双胍对鱼类的生长发育有不利影响[11]。二甲双胍作为一种新型水土环境污染物，值得高度关注。

1 二甲双胍的危害性

1.1 二甲双胍对植物的影响 近年有研究表明，二甲双胍会对一些常见农作物，例如，大麦、小麦、胡萝卜具有负面作用[12]，尤其对胡萝卜的影响显著。Cummings 等[13]在2018年评估了二甲双胍对小球藻光合作用的影响，发现小球藻的非光化学猝灭（NPQ）值随时间增加，电子传输速率减慢，利用光能能力减弱。也有报道，二甲双胍能抑制水生植物浮萍的生长[14]。

1.2 二甲双胍对动物的危害 2015年有研究者发现，二甲双胍引起雄性黑头呆鱼（Pimephales promelas）的卵黄蛋白原（vitellogenin，VTG）基因转录表达增加[15]。卵黄蛋白原及其卵黄蛋白广泛存在于鸟类、鱼类、甲壳类等卵生动物中，调节其胚胎发育和幼体发育。科研人员以青鳉（Oryzias latipes）为实验材料，用不同浓度的二甲双胍进行处理[16]，发现用40 μg/L 的二甲双胍处理4 周后，雄鱼VTG 转录上调，而雌鱼VTG2、Erα、ERβ1、ERβ2 的表达水平有降低趋势。这些实验数据表明，二甲双胍可能导致雄鱼雌性化，雌鱼生殖系统失活。此外，二甲双胍还会增加雄鱼的活性氧（ROS）含量，并降低谷胱甘肽（GSH）水平，增加雌鱼的过氧化氢酶活性，即二甲双胍会导致青鳉的氧化应激并破坏其内分泌系统。二甲双胍还能降低小鼠促性腺激素释放激素的释放，其可能影响哺乳动物的生殖系统。

另有研究发现，青鳉在幼年阶段就能吸收水中的二甲双胍[17]。暴露于二甲双胍的幼鱼，其体内2 种重要的脂肪酸（硬脂酸和棕榈酸）含量明显增高，导致其体型减小；脯氨酸的丰度显著下降，花生四烯酸含量显著增加，从而影响幼体生长。同时，也有报道表明，环境中的二甲双胍会在斑马鱼的组织中积累，主要是肝脏、肠道和鳃部并影响其基因表达[18]。

Jacob 等[19]将褐鳟（Salmo trutta）的胚分别暴露于0 μg/L、1 μg/L、10 μg/L、100 μg/L 和1 000 μg/L二甲双胍后，发现幼体的死亡率、胚胎发育、体长、肝组织完整性、应激蛋白水平和游泳行为均未受影响。但暴露于7℃、10 μg/L 和11℃、100 μg/L 二甲双胍的鱼群中细菌分布发生了变化，变形杆菌增加，放线菌门和厚壁菌门减少。这些肠道微生物组的变化很可能会引起致病因子和气体代谢基因的表达增加，进而对免疫系统产生间接影响。

1.3 二甲双胍对人体的危害 二甲双胍常见的副作用主要是厌食、恶心、腹部不适和腹泻等，罕见的副作用包括乳酸性酸中毒[20]。二甲双胍在水环境中的污染分布，意味着它可能被正常人体吸收，吸收量多少、血药浓度多高、产生何种影响等问题值得深入研究。

二甲双胍并不适合于所有的糖尿病患者，肾功能受损会导致二甲双胍清除不良，肝功能受损会导致乳酸盐清除不良和乳酸产生增加。所以，肾或肝功能不全，充血性心力衰竭的人和老年人长期摄入二甲双胍可能引起相关的并发症，概率虽小，但值得重视[21]。

此外，饮用水源中的二甲双胍会与水消毒剂次氯酸盐发生反应，生成具有潜在毒性的氯化副产物Y（C4H6ClN5）和C（C4H6ClN3），且随着二甲双胍浓度的增高，Y 和C 的含量也会增加。检测大量水样后发现，自来水中广泛存在副产物C，其最高检出剂量可达9.7 ng/L。用Y 和C 处理人肝癌HepG2 细胞，均能诱导明显的细胞死亡。与砷进行比较后发现，在相同剂量下，2 种氯化副产物对HepG2细胞的毒性与砷相似，甚至更高[22]。这表明水体中二甲双胍的污染在一定程度上威胁人类健康。

有报道称，植物在夏季迅速生长时，二甲双胍会被转运并积累在油脂组织中，特别是油菜（Brassica napus）和芜菁（Brassica rapa），植株相对于土壤的生物富集因子（BCF）甚至可达到20，比大麦和小麦谷物高出40～60 倍，导致此现象的原因可能是夏季较高的蒸腾速率提高某些转运蛋白活性，从而促进植株对水和溶解物质的吸收[6,23-24]。我国是油料作物种植大国，大豆、花生、芝麻、油菜等均是重要的油料作物，二甲双胍富集在种子中是否会通过农产品进入人体是值得关注的食品安全问题。

1.4 二甲双胍转化产物胍基脲（GUU）的潜在危害 目前研究证实，二甲双胍释放到环境中后，胍基脲（C2H6N4O）是其在自然界中唯一已知的持久性降解产物。降解过程主要依靠微生物进行，例如，细菌的双脱烷基化反应，即在末端氮处去除2 个甲基，该反应具有的高转化率使得环境积累了大量胍基脲[6,9]。最近有研究表明，日本青鳉在生命早期接受1～100 ng/L 胍基脲暴露28 d 后测试，幼鱼的生长受到显著抑制，且整个生命周期都暴露于低浓度胍基脲的成年青鳉，虽然其生长未受抑制，但体内雌二醇含量有所上升，内分泌系统受到影响[25]。同时，胍基脲作为胞嘧啶类似物，会参与合成人类端粒的i-基序，从而降低此序列的DNA 热稳定性和pH 稳定性[26]。但目前对胍基脲的报道不多，数据不够充分，其具体的毒理性质有待进一步研究。

2 二甲双胍治理新思路

二甲双胍对水解和光降解表现出高稳定性，自然界的物理、化学作用无法去除二甲双胍[6]。有报道称，氧化石墨烯吸附法、氯氧化、臭氧氧化均可高效去除二甲双胍[27]，但这些方法成本较高且并非适用于所有污水处理厂，有的还会造成二次污染，无法长期有效根治。Mohd 等[28]在2016年测试了粘土与可生物降解的高分子絮凝剂的组合，这种组合物虽去除了所测药物总量70%的二甲双胍，但在处理60 min 后，二甲双胍仅能达到21%的去除率。

因此，科学家尝试用植物修复的方法进行治理。二甲双胍在香蒲（Typha orientalisPresl）内的生物富集因子最高可达53.34，实验表明，香蒲在28 d 内即可吸附水体中77%左右的二甲双胍，并生成甲基双胍（MBG）转化物[29]。与二甲双胍相比，甲基双胍能更加迅速地被微生物降解为胍基脲，从而加速二甲双胍的环境降解速率。后续一系列研究发现，香蒲经奎尼丁处理后，吸收二甲双胍能力被抑制70%～74%，而奎尼丁是有机阳离子转运蛋白（OCT）的抑制剂[24]，这说明OCT 在香蒲吸收二甲双胍中具有重要作用。植物吸收二甲双胍部分机理的阐明，有助于从基因层面利用基因组工具，提高植株对二甲双胍的吸收能力。Moogouei等[30]在2018年评估了干旱和半干旱植物对二甲双胍的吸收，发现向日葵（Helianthus annuus）对二甲双胍去除率较高，是植物修复的潜在物种。浮萍是一种小型水生植物，经实地考察研究表明，浮萍是当前废水处理能力最强的植物之一；同时有报道称，浮萍对重金属镉的吸收率最高可达83%[31]。人们或许可利用浮萍对环境中的二甲双胍进行治理，如果可行，将在很大程度上解决污染问题，这种方法成本低、价值高，值得推广。

有报道表明，在微生物的作用下，二甲双胍可发生完全矿化作用转化为无机盐，但参与矿化作用的微生物种群尚未鉴定清楚[32]。目前，大多数国家和地区缺乏有效的技术手段从污水处理系统中去除这些污染物[23]，因此，可利用微生物技术，寻找能对二甲双胍起矿化作用的微生物类群，将这些微生物加入污水处理系统，可极大地提高处理二甲双胍的能力，为治理二甲双胍污染提供一种新的途径。