伊马替尼治疗胃间质瘤致肺间质纤维化1例报告

张怡婧，梁铁军

山东第一医科大学附属省立医院老年消化科，济南250021

患者男性，72岁，因“黑便、乏力2个月”入我院。患者入院2个月前无明显诱因出现黑便，约300 g/d，伴乏力，进食不少，曾在当地医院查血常规示Hb 70 g/L，因当地病理结果不确定，遂来我院。入院后复查胃镜示：胃体前壁、胃体小弯及胃底见一巨大隆起，表面凹凸不平，可见溃疡形成，周围环堤样隆起。病理结果示：胃间质瘤；免疫组化：CD117（+）、CD34（+）、Dog-1（+）、Ki-67（30%）、SMA（–）、S-100（–）。胸腹部CT 示：胃壁不规则增厚，考虑为恶性；贲门区、胃左区腹膜后多发淋巴结；肝脏多发转移灶；双肺散在类结节、斑片、索条影（见图1A）。诊断为：胃间质瘤（肝转移，腹腔、腹膜后多发淋巴结转移）。因发现患者胃间质瘤出现肝脏多发转移，无法手术治疗，予以口服甲磺酸伊马替尼（格列卫）400 mg 1 次/d治疗。

患者服药1 个月后出现胸闷、喘憋，在当地医院行胸部CT 示：肺间质纤维化（见图1B），考虑为服用伊马替尼出现不良反应，改为服用1 个月停药2 周，停药期间胸闷、憋喘明显缓解；后自行停用伊马替尼1 个月，来我院复查胸部CT 仅发现双肺慢性炎性改变、双肺肺气肿，未见明显间质性改变（见图1C）。复查胃镜示间质瘤大小较前明显减小。

讨论：胃肠间质瘤是起源于胃肠道的间叶源性肿瘤，约有60%的胃肠间质瘤患者发病部位在胃部［1］。胃肠间质瘤以酪氨酸激酶受体（c-kit）基因或血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）基因突变为其主要标志［2］。甲磺酸伊马替尼是胃肠间质瘤的一线治疗药物，属于酪氨酸激酶抑制剂，靶向BCRABL 蛋白、c-kit 和PDGF 受体（PDGFR）［3］，用于治疗多种恶性肿瘤包括慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。伊马替尼作为靶向治疗药物，能有效抑制肿瘤细胞的增殖并诱导肿瘤凋亡，对转移、复发胃肠间质瘤具有较好的临床疗效，能够显著改善胃肠间质瘤患者的预后［4］。本例患者因已有肝脏及腹腔、腹膜后多发淋巴结转移，已经无外科手术治疗机会，故予以服用甲磺酸伊马替尼治疗；患者在服用伊马替尼8 个月后，复查胃镜提示肿瘤大小较前明显缩小，肿瘤表面的溃疡及凹凸不平也已经变为光滑表面，表明服用伊马替尼治疗胃间质瘤是有效的。但是伊马替尼也存在不同程度的不良反应，以胃肠道反应、肝肾功能损害多见，常为一过性，经过对症治疗可缓解，有些可自行消失。

肺间质纤维化是伊马替尼的罕见不良反应。肺间质纤维化属于纤维增殖性疾病，主要的病理特征是成纤维细胞增殖分化、大量细胞外基质异常沉积、炎症细胞浸润和肺泡结构破坏［5］。主要由毒物、感染、自身免疫反应和药物不良反应等不同刺激因素引起［6］。伊马替尼致肺间质纤维化的发生率很低，日本一项应用伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病或胃肠间质瘤患者的研究发现，肺间质纤维化的发生率约为0.5%［7］。国外有病例报道，伊马替尼诱导的肺间质纤维化会在先前就有肺损伤或者肺结核的患者中出现［8］。国内有学者曾报道，1例小肠平滑肌肉瘤患者在服用伊马替尼期间也出现了肺间质纤维化［9］。在国外及国内报道的伊马替尼导致的肺间质纤维化病例中，风险因素包括吸烟史、低蛋白血症、既往肺间质纤维化、结核分枝杆菌感染及慢性阻塞性肺病等［10］。

伊马替尼导致肺间质纤维化的机制可能与该药抑制PDGFR 有关［11］。而PDGFR 是一种促有丝分裂因子，可能影响着肺间质纤维化过程，抑制PDGFR能够导致肺损伤［12］，在肺损伤的基础上进一步发展，从而导致了肺间质纤维化。但是，伊马替尼致肺间质纤维化的具体机制还不明确，可能也与基因易感性和药物的超敏反应有关。

本例患者在服用伊马替尼前，胸部CT已显示有慢性炎症改变，其预先存在的肺部疾病可能是伊马替尼相关肺间质纤维化的危险因素，可能增加了肺间质纤维化的易感性；患者在口服伊马替尼期间出现肺间质纤维化，停用药物后临床症状明显缓解，胸部CT显示肺间质纤维化明显改善，提示肺间质纤维化的发生与服用伊马替尼有关。伊马替尼导致的肺间质纤维化的治疗方法为停止服用伊马替尼和（或）使用糖皮质激素。国外有病例报道，由于原发病的复发需要继续使用伊马替尼的患者，同时使用糖皮质激素可以有效预防肺间质纤维化的复发［13］。但也有患者在使用伊马替尼4年后出现了不可逆性的肺损伤［14］。研究表明，伊马替尼导致的肺间质纤维化，当更换为伊马替尼类似物尼洛替尼治疗3个月后可以发生逆转［15］。

因此，在临床工作中，在伊马替尼开始治疗前，应尽量完善患者肺部CT的检查；在患者应用伊马替尼的过程中，如出现不明原因的发热、咳嗽和呼吸困难等症状时，应考虑肺间质纤维化并发症的可能，应及时复查胸部CT，停止伊马替尼治疗，或者可以根据情况适当给予激素治疗。希望能够通过细心的临床观察找到既能最大程度降低患者不良反应，又能有效控制肿瘤发展的最佳剂量和给药方法，从而可以延长患者的生存期及提高患者的生活质量。