新冠肺炎患者死亡时间的分析

张军侠，薛慧敏，龚雅欣，秦 琦，宁昶华，曹 蕾，曹永孝

(西安交通大学医学部基础医学院药理系，陕西西安 710061)

我国的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)疫情已经基本控制，但国外仍呈流行状态[1]。病死率是体现传染性疾病致命程度最直接的指标，是指因病死亡人数占患病人数的百分率，在疫情结束后可以通过实际人数准确地计算获得。但在疫情初期，在某个研究时间点，部分患者尚处在继续接受治疗，未发生死亡的结局事件，这种数据的不完整，往往会使得病死率估计值的准确性难以保障。《中国-世界卫生组织COVID-19联合考察报告》用当日公布的死亡人数除以当日公布的确诊人数计算病死率，其主要缺陷是当日死亡病例应该是在若干天前确诊，而当日确诊的病例还没有发生死亡，因此，作为计算病死率的两个数据的事件不是发生在同一时间，因而两者相除不是病死率[2]。目前关于新冠肺炎的临床研究很多，但多集中在临床表现、病情评估、咨询指南、发展态势[1,3-5]，而计算的病死率多不正确[2,6]。WANG等[7]对在武汉大学中南医院住院的138例新冠肺炎患者进行研究，表明从首发症状到呼吸困难的中位时间为5 d，到入院时间为7 d，到急性呼吸窘迫综合征的中位时间为8 d。然而，未见从确诊到死亡的时间数据和分析。从确诊到死亡的时间称为死亡时间，是反映疾病凶险程度和治疗措施的重要指标,也是计算病死率的重要参数。本文收集新冠肺炎的个体型资料，计算死亡时间；同时根据汇总型资料，推算死亡时间，为病死率的计算提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源数据来源于国家及各省卫生健康委员会网站有关新型冠状病毒肺炎通报和报道的个体型数据。检索国家及湖北省、武汉市卫生健康委员会网站实时疫情动态发布的每日新增确诊病例数和新增死亡病例数等汇总型数据。检索截止时间为2020年3月31日。

1.2 基于个体型数据计算的死亡时间

1.2.1病例纳入标准 报道病例含有患者①死亡日期，②发病、入院和确诊日期中至少一项。

1.2.2时间计算 通过发病、入院、确诊及死亡日期，分别计算患者从发病到死亡的时间、从入院到死亡的时间和从确诊到死亡的时间：

发病死亡时间=死亡日期-发病日期

入院死亡时间=死亡日期-入院日期

确诊死亡时间=死亡日期-确诊日期

对没有确诊日期的病例，根据其发病死亡时间中位数、入院死亡时间中位数和确诊死亡时间中位数的比例，推算从确诊到死亡的时间：

同一患者若同时存在发病日期和入院日期，则取两者计算的时间均值。

1.3 基于汇总型数据推算死亡时间根据收集的每日新增确诊病例数和新增死亡病例数,分别做全国、全国(除湖北省)、湖北省、武汉市新增确诊病例和新增死亡病例每日变化的直方图和趋势线，找出趋势线最高点对应的日期。用每日死亡病例趋势线顶点对应日期减去每日确诊病例趋势线顶点对应日期，得死亡时间。

1.4 统计学分析采用Excel对数据进行整理和计算，采用SPSS 18.0软件进行统计学分析。对不服从正态分布的数据用中位数和四分位数间距表示，用秩和检验进行显著性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基于个体型病例的死亡时间

2.1.1患者一般状况 共收集COVID-19死亡病例153例，其中湖北省77例，除湖北省外其他地区76例。患者年龄在25～94岁之间，67% COVID-19死亡患者年龄高于65岁。147个病例中，男性91例，约占死亡人数的2/3。在收集的数据中，全部患者有死亡日期，含发病日期患者101例、入院日期105例、确诊日期113例。

2.1.2死亡时间 153例死亡患者的发病死亡时间、入院死亡时间、确诊死亡时间频率分布见图1。其中发病-死亡患者101人，发病死亡时间最短4 d，最长50 d，均数±标准差为(16.7±9.2)d，中位数14 d，95%置信区间(4.6～42.9)。入院-死亡患者105人，入院死亡时间最短1 d，最长50 d，均数±标准差(12.1±7.8)d，中位数11 d，95%置信区间(2～32.8)。确诊-死亡患者113人，确诊死亡时间最短0 d，最长48 d，均数±标准差(11.2±9.7)d，中位数10 d，95%置信区间(0～39.5)(表1)。从中位数结果可见，从发病到住院需3 d，从住院到确诊需1 d。

图1 153例新冠肺炎死亡患者发病死亡、入院死亡和确诊死亡时间分布

表1 153例新冠肺炎死亡患者发病死亡时间、入院死亡时间和确诊死亡时间Tab.1 The time of onset-to-death, admission-to-death and diagnosis-to-death in 153 patients with COVID-19

2.1.3从确诊到死亡的时间 将具有确诊时间及发病时间或入院时间的88例患者，根据其发病死亡时间或入院死亡时间推算其确诊死亡时间，推算后的数据与计算的数据相比无统计学差异，证明该推断方法可行，故将推算确诊死亡时间一并纳入进行分析。153例患者的确诊死亡时间频率分布见图2。其确诊死亡时间最短0 d，最长48 d，均数±标准差为(11.1±8.9)d，中位数9 d，95%置信区间(0～35.4)(表2)。其中，湖北省77例，除湖北省外全国其他地区76例，湖北省与全国(除湖北省)数据相比无统计学差异。

图2 153例新冠肺炎患者确诊死亡时间分布

表2 88例新冠肺炎死亡患者确诊死亡时间Tab.2 Comparison between the true and confirmed time-to-death in 88 patients with COVID-19

2.2 基于汇总型数据的死亡时间将全国、全国(除湖北省)、湖北省、武汉市每日新增确诊病例数和每日新增死亡病例数制成直方图(图3)。每日新增确诊病例数、死亡病例数趋势线均为一条前陡后缓的Ω型曲线，全国、全国(除湖北省)、湖北省、武汉市每日新增确诊病例数变化趋势线顶点分别在2月6日、2月4日、2月8日、2月9日，每日新增死亡病例数变化趋势线顶点分别在2月14日、2月13日、2月14日、2月15日，全国及全国(除湖北省)COVID-19患者平均死亡时间分别为8 d和9 d，湖北省和武汉市新冠肺炎患者死亡时间略短，均为6 d。

表3 湖北省与全国(除湖北省)新冠肺炎患者的确诊死亡时间Tab.3 The death time of patients with COVID-19 in Hubei Province and China (except Hubei Province)

3 讨 论

COVID-19的暴发流行严重影响人们的健康和生活。但关于疾病的研究与分析集中在重病的治疗和传播的防控，而COVID-19病例的报道分散，对于死亡患者的死亡时间缺乏详细的数据和系统性分析。本研究尽可能收集了国家和省市卫生健康委员会公布的死亡病例，发现COVID-19死亡患者多为中老年人，年轻人占比较小，但仍占一定比率，故各年龄段人群均应有所警惕。患者发病、入院、确诊到死亡的时间中位数分别为14、11、10 d，由此可知，该疾病进展较快。由发病开始出现症状到入院需3 d，从入院到确诊需1 d。从发病到确诊这段时间是疾病传播的危险时间。减少这个时间将有助于降低传染系数R0。153例病例中，具有确诊日期的病例113例，40例没有确诊日期。由于病例偏少，本研究用发病死亡时间和入院死亡时间推算确诊死亡时间，增加了样本量。

从发病日期到死亡日期、从入院日期到死亡日期或从确诊日期到死亡日期的时期段均是死亡时间。由于目前国家公布的病例数均以确诊为基础，因而本研究将从确诊日期到死亡日期的确诊死亡时间定义为死亡时间。

另外，本研究利用了每日新增确诊病例数和每日新增死亡病例数趋势线顶点距离表示平均死亡时间。每日新增确诊病例数趋势线顶点对应的日期确诊人数最多，确诊患者将会有两个结局：痊愈和死亡。死亡的患者在确诊后一个平均死亡时间的日期死亡最多，其会表现在每日新增死亡病例数趋势线顶点的对应日期，因此，每日死亡病例趋势线顶点与每日确诊病例趋势线顶点对应日期的距离即为死亡时间。2020年2月12日湖北省增加了“临床诊断病例”分类，采取了“能收尽收”的原则，对具有肺炎影像学特征者均确诊，故当日湖北省新增确诊病例数为13 332例，是前日的10多倍，为了避免这个离群值的影响，在做趋势线时用相邻2 d新增确诊病例数的均值来代替。

图3 全国、全国(除湖北省)、湖北省和武汉市新冠肺炎每日新增确诊和新增死亡病例数

此研究具有局限性。通过对比个体型数据和汇总型数据所得的平均死亡时间，发现全国及全国(除湖北省)地区两者结果相近，湖北地区结果差异较大，个体型资料死亡时间比汇总型资料得出的死亡时间长4 d，但个体型资料的统计学分析显示湖北省与全国其他地区的平均死亡时间无差异。分析可能是由于湖北的个体型资料中鲜有武汉市病例数，而武汉市作为疫情重灾区，急重症患者多，平均死亡时间可能短于其他地区。

本研究纳入的病例数较少，而且这些时间数据变异较大，因而还应继续增加病例数进一步研究。

COVID-19的临床症状与普通流感较为相似，在疾病初期阶段，大多无法分辨是哪类疾病，故发病时间可能会有偏差。在疾病发展过程中，由于诊断标准会随着实际情况而变化，早期核酸检测试剂应用少或受检测条件的限制，前期发病的患者确诊较晚。后期疑似病例较多，核酸检测试剂有限，部分患者未能确诊，甚至死亡之后才得以确诊，这些情况都会对确诊日期和死亡时间产生影响。