胆囊癌外科治疗进展：单中心10年临床研究分析

杜智琳，陈 晨，耿智敏，张 东，王作仁，石 磊，白纪刚，陶 杰，刘青光，王 林

(西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西西安 710061)

原发性胆囊癌(primary carcinoma of the gallbladder, PGC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，恶性程度高，早期诊断困难，预后极差，根治性切除仍然是目前改善PGC患者预后最有效的治疗方法[1]。近年来，随着对该疾病的认识不断加深，其治疗模式已转变为以手术为主的多学科综合治疗，肝脏切除范围、淋巴清扫范围较前不断扩大，辅助治疗如术后化疗、术前新辅助化疗、靶向药物治疗等已逐步开展[2-3]。本研究组已对西安交通大学第一附属医院2008-2012年经外科手术治疗的438例PGC患者进行了回顾性研究，证实了积极的根治性手术可改善PGC患者预后[4]。在此基础上，本研究回顾性分析本院2008-2017年的10年间收住的经外科治疗的PGC患者资料，重点分析经意向性根治切除的患者数据，将数据分为2008-2012年及2013-2017年两个阶段，将前后5年的数据进行对比分析，探讨近年来本院PGC诊断及意向性根治切除治疗中的变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象采用历史性队列研究方法，收集西安交通大学第一附属医院2008年1月-2017年12月收住的经外科治疗的PGC患者的临床与病理资料，分析意向性根治切除情况、患者预后情况。对于意向性根治切除患者资料的纳入标准和排除标准如下。纳入标准：明确诊断为PGC的患者；经意向性根治切除；不伴随其他恶性肿瘤；排除标准：诊断不明确的患者；资料不完善的患者；非PGC患者；姑息性手术治疗的患者；M1期患者。

本研究通过西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批，批号为XJTU1AF2018LSK-095。

1.2 辅助检查影像学检查包括腹部B超、CT及MRI检查，肿瘤标记物检查包括糖类抗原-199(CA-199)、糖类抗原-125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)等。以血清胆红素水平高于34.2 μmol/L定义为黄疸。

1.3 手术方式及分组根据影像学检查及实验室检查结果进行术前分期及手术评估。术中根据探查结果及快速冷冻切片病理学检查报告进一步评估患者分期。根据不同分期施行相应手术。

意向性根治切除手术方式：对Tis-T1a期患者胆囊切除术即视为意向性根治切除；对T1b-T3/N0-2/M0期患者行胆囊切除+肝楔形/Ⅳb+Ⅴ段切除+D1/D2淋巴结清扫术；部分T3/N0-2/M0患者行联合右半肝/右三叶的胆囊癌根治术；部分T4/N1-2/M0期患者行包括标准根治术基础上联合半肝切除、周围脏器切除、肝胰十二指肠切除等扩大根治术。D1淋巴清扫定义为区域淋巴结清扫，清扫范围包括12组淋巴结，D2淋巴清扫定义为扩大的淋巴清扫，清扫范围包括12组淋巴结、第8组及13组淋巴结及更远范围的淋巴结。将经意向性根治切除手术患者分为2008-2012、2013-2017年两个阶段，比较意向性根治切除率、年龄、性别等一般资料及患者的分期、病理类型、手术方式等资料，分析10年间外科意向性根治切除手术相关情况的变化。

姑息性手术：根据患者症状及具体情况，行减瘤手术、胆道内外引流手术、消化道重建手术或腔镜/剖腹探查。

1.4 病理学检查根据WHO于2010年公布的定义标准进行重新诊断分类[5]，依据AJCC第八版TNM分期对患者重新进行肿瘤分期[6]。切缘状态分别定义为R0(无病灶残余)及R1(显微镜下可见残余病灶)。

1.5 随访采用门诊或电话进行随访，以患者死亡为终点，了解患者生存情况，随访时间截至2019年4月。

2 结 果

2.1 总体收治情况2008-2017年间，本院共收治PGC患者2 159例，其中经外科手术治疗共1 072例，其中经意向性根治切除手术503例。根据收治时间段对患者进行分组，后5年(2013-2017年)共收治PGC患者1 203例，634例(52.7%)患者经外科手术治疗，其中319例患者为意向性根治切除手术，在经外科治疗的患者中意向性根治切除率达50.3%，总体意向性根治切除率为26.5%，较2008-2012年(19.2%)明显提高(P<0.001)，而男女比例、年龄、胆囊结石病史在两组间无明显差异。在术前影像学检查方面，2008-2012年期间术前超声检查诊断率为78.5%(277/353)，CT检查诊断率为78.5%(252/321)，MRI检查诊断率为59.7%(74/124)；2013-2017年间超声检查诊断率为86.3%(468/542)，CT诊断率为85.1%(416/489)，其中包括75例CT血管成像技术(CTA)检查，MRI检查诊断率为64.6%(281/435)，B超及CT诊断率较前5年提高(P<0.05)。2008-2012年间及2013-2017年间的患者血清学肿瘤标志物阳性率：CA-199为58.2%(146/251)vs. 54.8%(283/516)，CA-125为48.9%(111/227)vs. 45.7%(216/473)，CEA为35.0%(96/274)vs. 44.6%(228/511)，后5年的CEA阳性率较前5年有所升高(P<0.05，表1)。

2.2 意向性根治切除疗效在2008-2017年的10年间，共有503例患者接受意向性根治切除手术，男性158例，女性345例，年龄29～88岁，平均年龄(61.94±10.43)岁，共266例(52.9%)患者合并胆囊结石，共149例(29.6%)意外PGC。

至随访结束，共417例患者得到有效随访(82.9%)，其中219例患者因肿瘤死亡，总体患者中位生存时间为32月，术后1、3、5年生存率为68.9%、48.4%、41.6%；根据第八版TNM分期标准对患者进行分期，Tis、T1、T2、T3及T4期患者5年生存率分别为100%、83.9%、83.9%、38.5%及10.4%(P<0.05)，N0、N1及N2患者5年生存率分别为58.1%、19.4%、0%(P<0.05，图1)。

表1 不同时间段PGC患者的外科治疗总体情况Tab.1 Surgical treatment of patients with PGC at different stages

2.3 意向性根治切除患者治疗的变化趋势根据患者入院时间绘制不同临床病理特征变化曲线，意外PGC、胆囊结石、T分期、N分期、肿瘤类型、病理分化程度、切缘、术后并发症并无明显变化趋势，而术前黄疸近年来呈现逐渐下降趋势(图2)。

将患者分为2008-2012、2013-2017年两个时间段，2008-2012年共完成意向性根治切除184例，其中区域性根治154例(83.7%)，扩大性根治切除术30例(16.3%)，包括肝胰十二指肠切除术12例、联合胃/十二指肠切除术3例、联合扩大肝切除术15例；2013-2017年完成意向性根治切除319例，其中区域性根治287例(90%)，扩大性根治切除32例(10%)，其中包括联合结肠部分切除7例，联合胃/十二指肠切除5例，肝胰十二指肠切除术6例，联合扩大肝切除术14例。

图1 意向性根治切除的胆囊癌患者的预后情况

图2 2008-2017年经意向性根治切除的PGC患者临床病理特征变化情况

与2008-2012年本院资料相比，后5年(2013-2017年)术前黄疸患者比例(7.8%vs. 14.7%，P<0.05)，行D2淋巴清扫的患者明显增高(74.0%vs. 26.1%，P<0.001), 清扫所得总淋巴结数明显增高(8.07±5.18vs. 5.89±3.14，P<0.001), 此外R0切缘所占比例明显增高(95.6%vs. 89.7%，P<0.05)，其余临床病理特征如T分期、N分期、意外PGC、肝脏侵犯、病理分化程度等差异均无统计学意义(表2)。

3 讨 论

PGC是最常见的胆道恶性肿瘤，根据邹声泉等[7]报道，陕西省PGC在同期胆道疾病的构成比最高，为3.8%。既往对陕西省PGC患者进行的临床流行病学调查研究提示，近年来PGC的绝对发病人数呈明显增加趋势[4]，本研究结果同样体现了这一趋势。

表2 2008-2012年与2013-2017年意向性根治切除手术患者临床病理特征的比较Tab.2 Comparison of clinicopathological characteristics of PGC patients who underwent radical intent resection in 2008-2012 and in 2013-2017[n/(%)]

2013-2017年我院收治PGC患者为1 203例，较2008-2012年期间增加25.8%，634例(52.7%)患者经外科手术治疗，其中319例患者为意向性根治切除手术，总体意向性根治切除率为26.5%，较2008-2012年意向性根治切除率(19.2%)明显提高(P<0.001)，这与精准的术前评估、手术的规范化、手术技术的提高及围手术期管理技术的进步均密切相关。

影像学评估是PGC术前精准评估的最重要部分，在本组数据中，2013-2017年行外科治疗的PGC患者的B超诊断率为86.3%，CT为85.1%，均高于2008-2012年的数据。B超检查因其简便、易行、无创伤，被公认为是胆道疾病的首选检查方法。CT对PGC定性优于B超，对进展期PGC确诊率高于B超，但对早期病例不如B超敏感。CT对中晚期病例及肿瘤定性和发现转移等方面敏感性高于B超，有助于PGC的术前分期和手术方案规划。二者结合应用可提高PGC的检出率[8]。同时近年来CT血管成像技术(CTA)及三维可视化技术在PGC术前评估中逐步普遍应用，对PGC尤其是进展期PGC术前分期的精准评估、精确的手术方案设定提供了重要信息[9]。

PGC合并黄疸主要因肿瘤侵犯胆道引起，并非PGC根治性手术的禁忌症，部分黄疸患者经外科根治性切除后仍可获得长期生存[10]，但在黄疸患者中根治性切除率明显低于无黄疸患者[11]，且术后并发症、二次手术可能性均明显升高[10]，预后相对较差[12]。本组意向性根治切除患者中，近5年术前黄疸患者的比例呈现出下降趋势，这与影像学诊断技术的进步以及更精确的术前评估相关，这有助于降低术后并发症，改善患者总体预后。

PGC淋巴结转移呈现出随T分期增高而增高的趋势，同时也是影响患者预后的最重要因素之一[13-15]。与2008-2012年相比，后5年(2013-2017年)我中心PGC意向性根治切除手术的最显著变化是淋巴清扫范围的扩大及清扫所得淋巴结数目明显增加，D2淋巴清扫所占比例达74.0%；在阳性淋巴结数并无明显变化的情况下，清扫所得总淋巴结数由2008-2012年的(5.89±3.14)个提升至(8.07±5.18)个。胰头后淋巴结(13a)转移为患者预后的独立危险因素，同时可作为远处淋巴结转移的前哨淋巴结[16]。我国2015版PGC诊断和治疗指南中，针对PGC的淋巴清扫，推荐对13a组淋巴结阴性患者行肝十二指肠韧带(12组)和肝动脉(8组)淋巴结清扫，13a组淋巴结阳性患者行肝十二指肠韧带(12组)、肝总动脉(8组)、胰头周围(13组)和腹腔干周围(9组)淋巴结清扫[17]，在2019版指南中已变更为推荐至少获取6枚淋巴结送检[18]。而随着AJCC指南的更新，PGC的N分期依据以由阳性淋巴结位置变更为阳性淋巴结数量，推荐清扫所得总淋巴结数也同样由第6版指南推荐清扫所获总淋巴结数目≥3枚提升至AJCC第8版指南推荐的≥6枚[19-20]，这均对淋巴清扫范围提出了更高要求。我们既往的研究结果提示，对于N1+患者行D2清扫虽不能改善患者预后，但行D2清扫可发现跳跃性淋巴结转移的患者[18]，有助于获得更精确的分期以评估预后。此外，本研究发现，D1淋巴清扫往往不能获得6枚以上淋巴结；国外研究报道对于N0患者，D2淋巴结清扫术亦可改善预后，因此，对所有意向性根治切除的患者都应行D2淋巴结清扫[21]。本研究数据显示，后5年(2013-2017年)扩大了淋巴清扫的范围后，患者术后并发症发生概率(3.47%)较2008-2012年却呈现出下降趋势，提示扩大淋巴清扫范围并不影响PGC手术的安全性。因此，无论从获取足够的淋巴结以进行准确分期还是从改善预后的角度出发，淋巴清扫范围的扩大均将是PGC意向性根治切除的趋势。

总之，本研究回顾性分析了西安交通大学第一附属医院2008-2017年收治的经外科手术治疗的PGC患者资料，结果显示2013-2017年的意向性根治切除率(26.5%)较2008-2012年(19.2%)明显提高，在经意向性根治切除的患者中，术前黄疸患者比例降低，行D2淋巴清扫的患者比例增高，清扫所得总淋巴结数增高，R0切除所占比例增高。