富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体相关自身免疫性脑炎临床特征分析

许刚

【摘要】目的：探讨富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）抗体相关自身免疫性腦炎的临床特点。方法：回顾性分析2017年至2020年徐州医科大学附属医院神经内科收治确诊的LGI-1抗体相关自身免疫性脑炎病例并总结其临床特征。结果：纳入4例患者，男性3例，女性1例，平均年龄65.75±9.394岁;急性（1例）、亚急性（3例）起病;首发症状为癫痫发作（3例）和精神行为异常（1例）;主要临床表现为癫痫发作（4例）、精神行为异常（3例）、认知功能障碍（3例）、睡眠障碍（3例），特征性面-臂肌张力障碍发作（3例）及低钠血症（4例）;患者均予早期免疫干预治疗且预后良好（4例）。结论：对于急性亚急性起病的癫痫发作、精神行为异常，伴有认知功能障碍、面-臂肌张力障碍发作及低钠血症者，应尽早考虑该病，完善血清及脑脊液相关自身免疫性抗体检测，尽早开启免疫治疗。

【关键词】富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI1）;自身免疫性脑炎;临床特征分析

富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白（LGI-1）抗体相关自身免疫性脑炎是自身免疫性脑炎常见亚型，发病率仅次于抗NMDAR抗体脑炎，占自身免疫性脑炎12.8%。该病早期进行免疫干预预后较好。因此，早期识别诊断尤为重要。本研究回顾性分析2017年至2020年徐州医科大学附属医院神经内科收治确诊的LGI-1抗体相关自身免疫性脑炎病例，分析总结其临床资料及辅助检查特征，为其早期发现及诊治提供依据。

1.研究对象：

回顾性分析2017年至2020年徐州医科大学附属医院神经内科收治确诊的LGI-1抗体相关自身免疫性脑炎病例。纳入标准：1.所有入选的病例均接受血清及脑脊液自身免疫性抗体检测，抗LGI-1抗体阳性，临床疾病诊断明确。2临床病例资料完整。排除标准：1.合并急性脑血管疾病、代谢性脑病、肿瘤、脊髓疾病、原发性精神障碍等其他神经系统疾病;2.临床资料不完整者。

2.研究方法：

2.1资料收集：收集并分析患者的人口学特点，急性期临床表现、实验室检查、脑电图、影像学检查结果、治疗方案及预后资料等。

2.2抗体检测：所有患者均行脑脊液及血清自身免疫性脑炎相关抗体检测[德国欧盟医学实验室（杭州）。

2.3结果评价：通过标准化问卷及定期门诊随访获取患者预后情况，采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）在患者症状高峰期，免疫治疗1月后对患者症状的严重程度及功能预后进行评估。

3.研究结果：

3.1一般资料：共符合标准4例，男性3例，女性1例;平均年龄65.75±9.394岁。见表1.

3.2临床表现：LGI1抗体相关性脑炎主要表现为急性（1例）、亚急性（3例）起病。部分患者存在头晕、头沉等非特异性前驱症状（3例）。首发症状以癫痫发作（3例）和精神行为异常（1例）为主，癫痫表现形式为强直阵挛性发作（2例），部分运动性发作（1例）。主要临床表现方面，所有患者均有癫痫发作（4例），早期表现为强直阵挛性发作或部分运动性发作，部分患者随着病程发展出现典型面-臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）（3例）;精神行为异常（3例）表现为胡言乱语，答非所问，或表现淡漠，对答不应，部分患者伴有幻觉（1例）;认知功能障碍（3例）表现为近期记忆力下降和定向力障碍，反应迟钝等。睡眠障碍（3例）主要表现为白天睡眠增多，嗜睡。1例患者出现双手胡乱摸索等不自主运动症状。1例患者有眼干心悸等自主神经症状;另有1例合并布伽综合征。见表1.

3.3试验室检查：所有病例早期血常规均表现出嗜酸性粒细胞减少（4例），及不同程度的低钠低氯血症（4例）;2例患者出现甲状腺功能异常，其中1例明确桥本甲状腺炎。肿瘤指标轻度异常（2例），无明显临床意义，表现为甲胎蛋白及肺癌抗原轻度增高。CSF动力学检查及脑脊液常规检查均正常;脑脊液生化均有不同程度的氯化物降低（4例），部分病例轻度蛋白轻度增高（1例）或糖轻度增高（3例）。血清及脑脊液LGI1 IgG抗体均阳性（4例），值得指出的是，1号病例在首次检测中显示阴性，复测后显示阳性结果。见表2

3.4脑电图结果示1例为正常脑电图;其余病例均有不同程度异常，主要表现为弥漫性慢波，癫痫样放电。见表3

3.5头颅影像学检查：2例患者头颅MRI正常。1例早期正常，4周复查后表现为单侧尾状核头及壳核异常信号;1例为双侧海马异常信号;病灶表现为T1低信号，T2高信号，T2 flair高信号，DWI正常，增强均未见明显病灶强化。见表3

3.6治疗方案：全部病例均予早期免疫干预治疗。主要为一线治疗方案，包括大剂量激素冲击治疗，静脉滴注人免疫球蛋白，1例复发性患者予二线利妥昔单抗治疗。所有患者均予抗癫痫药物治疗，其中1例患者癫痫症状对激素治疗敏感。见表4

3.7治疗效果：4例患者经过治疗后症状均明显好转。无死亡病例。见表4

4.讨论：

LGI1 抗体相关自身免疫性脑炎多见于老年人，急性、亚急性起病，亚洲人群平均发病年龄为54.2岁，其中男性占61.2%。

LGI1抗体相关自身免疫性脑炎目前发病机制尚未研究明确。LGI1由神经元分泌，其主要分布于海马和颞叶皮层，参与大脑皮层的发育，还通过突出前蛋白以及突出后蛋白形成跨突触复合物，参与神经元的兴奋性突触传递。LGI1抗体破坏突触前和突触后LGI1信号传导，引起神经元过度兴奋，可塑性下降，从而引起相应的临床症状。

LGI1抗体相关自身免疫性脑炎主要临床表现为癫痫发作、认知功能障碍、精神行为异常、睡眠障碍、自主神经功能障碍等。癫痫为LGI1抗体相关自身免疫性脑炎最为常见的首发症状和主要症状;有报道指出，该病主要累及颞叶内侧、海马、杏仁核在内的边缘系统和基底节区，对应发作类型为癫痫样发作和面-臂肌张力障碍发作（FBDS）。其中FBDS为LGI1抗体相关自身免疫性脑炎的特征性临床表现。亦有报道指出，三分之二的LGI1脑炎前驱症状出现局灶性癫痫发作，表现立毛运动性发作，或难以描述的不适感，每天发作数次。LGI1抗体相关脑炎患者可出现不自主运动，本研究发现1例，主要表现为双手胡乱摸索。LGI1抗体相关性自身免疫性脑炎可合并多种形式的睡眠障碍，最为常见的夜间运动梦境行为、失眠、白天过度困倦等。

本研究发现，4例患者在早期均有不同程度的嗜酸性粒细胞减少，部分患者病程中逐渐恢复正常。本病另一特征性的表现为低钠血症，可见于56.3%的LGI1抗体相关自身免疫性脑炎患者，考虑为LGI1抗体作用于下丘脑和肾脏引起;部分表现为抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）;其中也有报道指出，顽固性低钠血症被认为是LGI1抗体相关性脑炎的前驱表现。虽然LGI1抗体相关自身免疫性脑炎的肿瘤病发率相对较低，但必要的肿瘤指标筛查仍不可缺少。在脑脊液动力学检查，脑脊液常规及生化检查上暂无特异性表现，目前主要作为鉴别排除感染性脑炎等其他疾病。

LGI1抗体相关自身免疫性脑炎脑电图可以无异常表现，有报道指出，即使典型的面臂肌张力障碍发作期间脑电图也可无异常发现。但在原发性精神障碍，代谢性脑病，克雅脑病等的鉴别上仍发挥重要的作用。在头颅影像学检查上，LGI抗体相关自身免疫性脑炎可以表现为单侧或双侧颞叶内侧，海马等部位的异常信号，也可以无异常表现。本研究1例患者早期头颅MRI示正常，但4周后复查头颅MRI显示单侧尾状核，壳核异常信号。亦有报道，复发好转者头颅MRI出现原有异常信号消失或再次出现等情况。因此，头颅MRI检查目前另一主要用途为急性脑血管病、肿瘤等疾病的鉴别。另报道指出，PET-CT在LGI1抗体相关自身免疫性脑炎病灶早期代谢异常的诊断上具有较高的敏感度，对于临床高度怀疑且MRI阴性的病例，有一定的诊断价值。

LGI1抗体相关自身免疫性脑炎早期免疫治疗效果好。对于排除感染性病因后，应尽早进行免疫治疗。一线治疗方案主要包括大剂量糖皮质激素，静脉丙种球蛋白，血浆置换。如果一线治疗2-4w未见明显临床或影像学好转，可考虑二线治疗方案。利妥昔单抗和环磷酰胺被广泛的用于抗LGI1相关脑炎的二线治疗，效果良好。

本病预后良好，有报道显示随访2年，有70%的患者预后良好，复发率30%，多数患者在6月以内复发。LGI1抗体相关自身免疫性脑炎死亡率为6-19%。

综上所述，对于急性、亚急性起病的癫痫发作、精神行为异常，合并认知功能障碍，同时伴有面-臂肌张力障碍发作、低钠血症者，应尽早考虑该病，必要时完善血清及脑脊液相关自身免疫性抗體检测，尽早开启免疫治疗。同时，自身免疫性脑炎发病机制复杂，临床表现多样，鉴于本研究样本量限制，对其临床及辅助检查特征的分析研究有限，期待有更大规模临床研究进一步共同探讨。

参考文献：

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