口腔黏膜瘙痒症的病因与治疗

2021-01-13陶慧骞但红霞

国际口腔医学杂志 2021年1期

关键词：肥大细胞局部口腔

陶慧骞但红霞

口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心

口腔黏膜病国家临床重点专科中国医学科学院口腔黏膜癌变与防治创新单元

四川大学华西口腔医院黏膜病科成都610041

瘙痒是一种可激发搔抓欲望的主观感觉，为痛觉感受器受到较弱刺激时的特殊反应。瘙痒本身可以作为一种疾病或综合征。发生于口腔黏膜的瘙痒症状称为口腔黏膜瘙痒症。

1 概述

口腔黏膜瘙痒症可发生于口腔黏膜的任何部位，多表现为局部瘙痒，引发舌部舔舐、咬嚼、用手搔抓，部分患者甚至用锐器戳刺或刺激性液体含漱以缓解瘙痒。上述行为不仅可以直接导致组织脱落和损伤，还可能导致炎症加剧，促进神经纤维活化并增加瘙痒强度，导致瘙痒—搔抓恶性循环，进一步诱发睡眠紊乱及不良的情绪反应。

口腔黏膜瘙痒症的发病率不明，国内外仅有因过敏导致口腔黏膜瘙痒的流行病学资料，缺乏单独的口腔黏膜瘙痒症的流行病学数据和诊疗规范。Bedolla‑Barajas等[1]对267 名6～14 岁的儿童进行了调查，其中8.9%的患儿曾出现过口腔黏膜的过敏症状，表现为口腔黏膜的瘙痒、麻木、水肿。Osawa等[2]在对6 824 名10 岁及以上的患者进行门诊的问卷调查中发现，10.8%的患者曾经在进食果蔬后出现了口腔黏膜的过敏症状。

在日常诊疗过程中，以口腔黏膜瘙痒为主诉就医的患者并不少见。2017 年，以口腔黏膜瘙痒为主诉就诊于四川大学华西口腔医院黏膜病科的患者约250例。

2 发病机制

正常的皮肤和黏膜内广泛地分布着多种细胞、游离神经末梢及特殊的感受器，以感知体内外的各种刺激，产生相应的感觉和神经反射。在受到刺激时，表皮内的细胞活化，释放多种介质（包括炎性介质和神经介质等），作用于神经元相应受体，通过不同的信号传导通路，经过脊髓，到达丘脑，最终到达大脑皮层导致瘙痒[3]。皮肤和黏膜中与瘙痒相关的细胞主要有肥大细胞、角质形成细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞。

2.1 肥大细胞

肥大细胞与中枢和周围神经系统中的神经纤维之间存在双向通讯，可引发炎症、瘙痒和疼痛[4]。与瘙痒相关的细胞及分子机制主要有3 种：1）抗原与免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗体结合，导致肥大细胞活化和脱颗粒（颗粒内含有大量的组胺），组胺通过组胺受体1 和组胺受体4，进一步激活离子通道瞬时感受器电位离子通道香草素受体1（transient receptor potential vanil‑loid 1，TRPV1）和TRPV4，引发瘙痒；2）肥大细胞释放的神经递质血清素（serotonin，又名5‑羟色胺，5‑hydroxytryptamine，5‑HT），通过血清素受体7和血清素受体2受体，进一步激活瞬时感受器电位锚蛋白1（transient receptor potential anky‑rin 1，TRPA1）、TRPV1和TRPV4，导致瘙痒的发生；3）除组胺和5‑HT 外，肥大细胞还释放多种蛋白酶，包括类胰蛋白酶、乳糜蛋白酶和组织蛋白酶，通过神经元受体蛋白酶活化受体2和与Mas相关的G 蛋白偶联受体，激活离子通道TRPA1 和TRPV1诱导瘙痒行为的发生[3,5]。

2.2 嗜酸性粒细胞

嗜酸性粒细胞能释放神经生长因子（nerve growth factor，NGF）和白细胞介素31（interleu‑kin 31，IL‑31）。NGF能敏化瘙痒的感神经元；IL‑31 可通过激活内皮素‑1 的反应神经元，增加脑利钠肽的释放，诱导神经分支和神经的生长，引发瘙痒[6]。此外，嗜酸性粒细胞还可以和肥大细胞相互作用，两者可协同增强瘙痒的感觉[7]。

2.3 角质形成细胞

角质形成细胞可分泌胸腺基质淋巴细胞生成素（thymostromal lymphocytin，TSLP），介导Th2细胞的免疫反应，TSLP 可结合TSLP 受体，通过TRPA1离子通道直接激活神经元，触发瘙痒[5]。

2.4 T淋巴细胞

T 淋巴细胞可产生多种细胞因子，如IL‑4、IL‑13、IL‑33，通过TRPA1、TRPV1 离子通道引发瘙痒。此外，IL‑4 可促进B 细胞类别转换，产生IgE 抗体，引发IgE 依赖性过敏反应；IL‑31 属于细胞因子IL‑6 家族，主要由TH2 型T 细胞产生，其受体由IL‑31 受体α 和制瘤素M 受体2 个亚基组成，这2 个亚基可表达于痒感神经元中；IL‑33 是IL‑1 细胞因子家族的成员，可驱动多个免疫细胞产生TH2细胞因子，诱导变应性接触性皮炎[5]。

3 病因

口腔黏膜瘙痒症的病因复杂，多与口内局部组织激惹状态和全身系统性疾病相关。

3.1 局部刺激

局部刺激包括局部物理刺激和局部炎症刺激。

口腔内的局部物理刺激如牙石、尖锐牙尖，不良的咬唇、咬颊、咬舌习惯等可导致相应的口内局部组织损伤，刺激相应的细胞活化，释放瘙痒介质，作用于痒觉神经元的相应受体，通过不同的信号传导通路，传递给相应的效应器，促使痒神经敏化，导致局部组织出现痒觉过敏、痒觉异常及自发性瘙痒为特征的瘙痒。王炫等[8]在对60例自伤性溃疡的患儿进行心理因素和溃疡之间的关系分析中发现，36 例患儿存在咬颊习惯，24 例患儿存在咬唇习惯，临床表现除溃疡外，还伴发口内黏膜的瘙痒不适，在戒除不良习惯1～2 周后，瘙痒不适症状得到缓解。

局部炎症刺激包括口腔内及毗邻组织的局部疾病，由于局部炎症细胞浸润，固有层肥大细胞数目增加，组胺、5‑HT 和类胰蛋白酶含量增加，造成病损及其周围组织瘙痒。口腔黏膜病如口腔黏膜良性淋巴组织增生病，其典型特征即为局部黏膜的剧烈瘙痒，以唇部多见，也可发生于颊黏膜[9]。毗邻组织的炎症，如过敏性鼻炎患者，除鼻部症状外，耳部及上腭瘙痒也是其常见的临床症状[10]。

3.2 口腔过敏

在食用某些水果、蔬菜、香料和坚果后，口腔黏膜可立即出现过敏的症状，表现为口腔黏膜的瘙痒，尤其是舌部的瘙痒[11]，典型体征与食物抗原接触和IgE诱导的介质释放有关。除口腔瘙痒外，也可累及口腔以外区域。在进食大量食物后，可出现腹痛、恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，严重者可出现如荨麻疹、鼻炎、结膜炎、哮喘发作，甚至可能出现过敏性休克。此外，婴儿可表现为口水多，伴“口水疹”，也可表现为拒吃新鲜水果和蔬菜[12]。

Fischer[13]在1 项过敏原接触试验中，对980 名工作人员进行了为期7个月的观察，其中171名工作人员出现了腭部的瘙痒症状。Muluk等[14]发现，花粉过敏患者中有47%～70%会发生口腔过敏综合征，患者在接触过敏性食物后口腔多处黏膜瘙痒、嘴唇肿胀和喉部血管性水肿，可伴声音嘶哑。过敏性食物主要包括：未加工的新鲜蔬菜（芹菜、香菜、胡萝卜、西红柿等）、水果（杏、桃、苹果、李子、香蕉、甜瓜、猕猴桃等）、坚果（杏仁、花生、榛子等）、香料（大料、茴香等）。

3.3 口腔干燥

随着年龄增长，唾液腺的增龄性或病理性萎缩、不良的生活习惯（如张口呼吸、打鼾）等，可造成口腔的湿润度降低，黏膜干燥，口腔可出现一些异常的感觉，如牙龈、双颊、舌部、腭部黏膜的瘙痒不适感。

张子衿等[15]在对老年患者瘙痒症相关的研究中发现，干燥症是老年人瘙痒的主要原因之一。一些学者[16‑17]认为，水通道蛋白3（aquaporin 3，AQP3）利于水和甘油在细胞膜间的运输，以保持表皮含水量。而老年皮肤中AQP3 表达下降，导致皮肤黏膜干燥，AQP3对瘙痒的具体作用途径尚未阐明。通过对302名60岁及以上老人检查发现，慢性瘙痒患者中有69%病因是干燥症。Shev‑chenko等[18]认为，干燥状态下，表皮水分流失增加，水合作用减少，表皮干燥，可进一步激活蛋白酶，从而引起瘙痒。

3.4 系统性疾病

全身皮肤黏膜瘙痒主要与皮肤病相关，如特应性皮炎、荨麻疹等。但近年来研究发现，在没有原发性皮肤病的情况下，瘙痒也可能伴随各种系统性疾病，并且可作为某些系统性疾病的首发表现。

3.4.1 糖尿病糖尿病患者常有口腔内的一些异常感觉，如灼烧、刺痛、麻木、疼痛、烫伤感和瘙痒[19]。血糖的升高引起血浆和组织液处于高渗透压状态，不仅可导致表皮细胞水分向组织液及血浆扩散，造成皮肤及黏膜干燥，局部神经末梢受到刺激，诱发瘙痒；还能导致细胞膜功能障碍，细胞代谢异常使得代谢产物在皮肤黏膜表层堆积，加重皮肤黏膜的干燥。除此之外，高血糖可通过刺激皮肤黏膜的神经末梢，引发局部感觉功能障碍，感觉C神经纤维异常放电而发生瘙痒[20]。

Bustan等[21]在对34 篇与糖尿病及糖尿病前皮肤状态相关的系统评价中发现，多达50%的糖尿病患者出现局部或全身瘙痒，而且没有可见的原发性皮肤病变，并且这可能是糖尿病的初始症状。Moore 等[22]对371 名1 型糖尿病患者和233 名非糖尿病对照患者进行了口腔异常感觉的问诊，结果发现21 名糖尿病受试者（5.7%）和7 名对照受试者（3.0%）出现了口腔的异常感觉，包括灼烧、刺痛、麻木、发烫和瘙痒不适感。Lima等[23]发现，血清葡萄糖升高会损害多种细胞，包括内皮细胞、神经元、肾细胞、角质形成细胞、成纤维细胞；此外，糖尿病性神经病和血管病也可能影响皮肤的正常感觉，约1/3的糖尿病患者可表现出非原发性的皮肤病，伴明显的瘙痒症状。

3.4.2 甲状腺功能亢进（简称甲亢）甲状腺的功能亢进而非功能减退的患者可出现皮肤及黏膜的瘙痒。其机制尚不清楚，但可能与细胞介导的免疫过程中，肥大细胞脱颗粒，组胺释放相关，但与血清游离T4 或甲状腺自身抗体水平无明显相关性[19]。Carpenter 等[24]也报道了1 例出现全身皮肤黏膜瘙痒的甲亢患者，在接受甲亢治疗后，全身瘙痒症状缓解。

3.4.3 贫血贫血状态下，体内多种酶功能改变，代谢紊乱，DNA 合成减少，可能会导致皮肤弹性纤维的合成减少、皮肤更新速率降低、皮肤变薄，这些均会导致瘙痒的发生[25]。

Fahmey等[26]对54例就诊于贝尼‑苏伊夫大学医院血液病学门诊的β 地中海贫血重症患者进行研究，发现有37%的患者伴有瘙痒。Brigant等[27]认为，虽然贫血引发瘙痒的发病机制目前尚未完全清楚，但可能与皮肤中的铁有关，皮肤中沉积的铁元素刺激了肥大细胞，导致组织胺的释放，引发瘙痒症状。

3.5 维生素及微量元素缺乏

维生素和微量元素是维持口腔黏膜正常更新所必需的重要物质。与口腔密切相关的维生素包括复合维生素B（2、3、5、6、7、9、12）和维生素A、C、D 和E；微量元素包括钙、氟、铁和锌。

维生素A 缺乏时，可引起口腔黏膜的鳞状化生，继发性引起唾液腺的角化，阻塞唾液的流出通道，影响口腔的湿润度，出现口干的主观感觉。B 族维生素（如叶酸、维生素B12）和铁缺乏时，口腔可表现为舌炎、舌乳头萎缩、黏膜发红、瘙痒及灼热等症状。锌缺乏时丝状乳头变得扁平，可出现口干、口腔灼热等不适感[28]。

3.6 心理因素

瘙痒与患者的心理状态密切相关，压力和焦虑不仅会引发不良的口腔习惯（如咬唇、颊、舌）和抓挠口腔行为，还可加剧瘙痒，而搔抓又增加了心理压力，导致恶性循环，从而影响患者的生活质量。

痒—焦虑循环的机制现仍处于探索阶段，对压力的生理反应在很大程度上受自主神经系统和下丘脑—垂体—肾上腺轴的控制，瘙痒可能也会引起这些系统的相似变化[29]。Lee等[30]发现，压力可以通过几种机制增强患者对瘙痒的感知：促使血液动力学相关的变化，增加血流量，改变体温并诱发出汗，但也可以促进组胺，血管活性神经肽和炎症介质的外周释放。Zhao等[31]进行了1项关于心理压力和瘙痒之间的动物搔抓模型，结果发现心理压力可加剧小鼠的搔抓行为，并且检测到了小鼠皮肤内肥大细胞数量增加和糖皮质激素反应的延迟。

4 诊断及治疗

口腔黏膜瘙痒症的诊断主要基于病史和临床症状。其治疗原则在于去除病因、对症治疗、减轻症状。目前，国内外针对口腔黏膜局限性瘙痒的研究和报道较为局限，已有的少量报道均参考皮肤瘙痒指南进行治疗，具体如下。

4.1 一般治疗

若瘙痒症状轻微，且多发生于休息状态下，可通过与患者进行有效沟通，缓解患者对疾病的恐惧，转移注意力，从而达到缓解病情的目的。日常生活中应避免黏膜干燥，多饮水，减少进食辛辣食物，减少暴晒，加强保湿润滑剂的使用；避免皮肤升温，注意避暑；避免接触过敏原。积极去除口内刺激因素，治疗口内与瘙痒有关的原发疾病及全身其他系统性疾病。

4.2 药物治疗

局部使用药物，包括局部麻醉药物（如2.5%～5%利多卡因）、皮质类固醇药物（如倍他米松），在缓解局部瘙痒的症状中较为有效，同时还可以降低全身性的不良反应。如果局部使用药物效果欠佳，可考虑使用全身口服药物治疗。常用药物包括抗组胺类药物（如西替利嗪）、介质受体拮抗剂（如纳洛酮）、选择性5‑HT 再摄取抑制剂（如帕罗西汀）、钙离子通道调节剂（如普瑞巴林）及抗惊厥类药物（如加巴喷丁）等，这些药物可通过作用于皮肤或中枢途径以达到止痒的目的。

目前关于皮肤瘙痒的指南中均未提及上述药物选择的优先性，临床医师应结合患者的病情和药物可能的不良反应综合考虑。若考虑使用神经精神类药物，应在神经内科和精神科医师的指导下进行。

4.3 物理治疗

若去除刺激因素后，瘙痒症仍未得到充分的缓解，或者由于病因不明而无法进行药物治疗的情况下，可尝试光治疗。光疗法可用于治疗慢性瘙痒症，常见的方式包括紫外线A（ultraviolet A，UVA）、带有补骨脂素的UVA （psoralen and ultraviolet A，PUVA）、宽带紫外线B（broad‑band ultraviolet B，BB‑UVB）和窄带紫外线B （nar‑row‑band ultraviolet B，NBUVB）。

光疗法可通过降低表皮神经纤维密度、信号蛋白3A 水平、减少NGF，部分缓解瘙痒的症状，且不会引起全身免疫功能损害等全身性不良反应。光疗法可应用于几乎任何年龄段的患者（包括孕期），照射前应预防性使用防晒霜，照射中应使用护目镜以降低发生紫外线性角膜炎和白内障的风险，同时应注意性器官的防护；照射后避免阳光暴晒，且在光疗期间禁忌使用光敏药物（例如喹诺酮、四环素、非甾体抗炎药、噻嗪类、贝特类药物）。需注意的是，光治疗的止痒效果有限，长期使用可能导致皮肤衰老速度加快和皮肤癌风险升高，使用时应注意防护和疗程的控制。

4.4 心理治疗

心理因素会引发和加剧瘙痒，增加患抑郁症和焦虑症的风险，对于因心理因素造成的瘙痒，可通过减轻压力、减少焦虑或采用认知行为疗法等方法加以缓解。此外，通过重复经颅磁刺激或经颅直流电刺激进行无创脑刺激，可在某种程度上阻断瘙痒—焦虑周期，缓解瘙痒[29]。

5 小结

综上所述，口腔黏膜瘙痒症的病因多种多样，且暂无相关的诊疗规范，根据目前与皮肤和黏膜瘙痒的相关研究，笔者将口腔黏膜瘙痒症的治疗总结如下（图1），以供读者参考。在接诊到以口腔黏膜瘙痒为主诉的患者时，可通过详细的病史询问、口腔检查、实验室检查和心理评估，必要时转诊到其他相关科室，排查可能的诱发因素，以制定合理的治疗方案。