小剂量利妥昔单抗联合地塞米松治疗成人原发免疫性血小板减少症的Meta分析

刘祥祥 王健红 梁蓉

原发免疫性血小板减少症(ITP)是临床常见的自身免疫性出血性疾病，其发病率约为5～10/100 000人，各年龄段均可发病，成人多为慢性型。临床上治疗ITP首选糖皮质激素，近期有效率约为80%，但长期有效率较低，近80%的患者在激素减量后反复发作，需行二线治疗[1-2]。利妥昔单抗(RTX)为抗CD20单克隆抗体，可有效清除体内B淋巴细胞，减少自身抗体生成，是指南推荐的ITP的二线治疗药物[3]。国内外均有小剂量RTX联合地塞米松(DXM)治疗ITP的文献报道，疗效显著[4-6]，但各研究纳入患者的例数均较少，缺乏大样本的随机对照试验(RCT)加以验证。本研究采用Meta分析的方法对已发表的小剂量RTX联合DXM方案与单用DXM方案治疗ITP的RCT进行系统评价，以期为ITP的临床治疗提供更为可靠的依据。

资料与方法

1.文献检索：计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、VIP、WanFang Data、CNKI、CBM数据库中涉及小剂量RTX联合DXM治疗成人ITP的RCT研究，同时手工检索相关杂志，追溯纳入研究的参考文献。中文检索词为“小剂量利妥昔单抗、地塞米松、原发免疫性血小板减少症”，英文检索词为“Rituximab、Dexamethasone、Immune thrombocytopenia”。检索时间为数据库建库日期至2019年12月。

2.文献纳入与排除标准：(1)纳入标准：①研究对象为成人ITP患者，ITP诊断符合《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[3]中相关诊断标准；②干预措施为小剂量RTX联合DXM方案治疗；③结局指标按《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》中的疗效标准进行评估，完全反应(CR)：出血症状消失，PLT计数≥100×109/L；有效(R)：出血症状消失，PLT计数≥30×109/L，PLT计数≥2倍基础PLT计数；总反应(OR)=CR+R；④研究类型为RCT。(2)排除标准：①研究对象为妊娠、哺乳期妇女、严重心血管疾病患者、严重肝肾疾病患者、精神病患者、合并恶性肿瘤者。②同一研究重复报道或结局资料缺失。

3.文献筛选和资料提取：文献筛选由2名研究者独立完成，并交叉核对，有争议者讨论决定是否纳入。提取的文献内容包括:(1)一般资料：文献的题目、作者、发表时间和文献来源；(2)试验设计的一般特征，包括研究对象的纳入标准、排除标准、干预措施等；(3)结局指标：CR、R、OR、不良反应(感染、电解质紊乱、高血糖、高血压)。

4.文献质量评价：质量评价内容包括随机分组方法、盲法、分配隐藏、结果数据的完整性、选择性报告结果、其他偏倚，以上各条目按“是”(低偏倚风险)、“不清楚”、及“否”(高偏倚风险)为评价结果。

5.统计学处理：应用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析，计数资料的效应量采用比值比(OR)表示。首先对检出文献进行异质性分析，采用χ2检验，检验水准为α=0.05。若P≤0.05且I2≥50%时，表明有统计学异质性，应分析异质性来源和原因，如无临床异质性，采用随机效应模型进行合并分析；若P>0.05，I2﹤50%，表明纳入文献间无异质性或异质性较小，则采用固定效应模型进行Meta分析。如异质性明显是由纳入研究的方法学质量不同导致，可采用敏感性分析评价结果的稳定性，采用倒漏斗图和Egger’s检验检测文章潜在的发表偏倚。

结 果

1.纳入研究的基本特征：初步检索出相关文献518篇，阅读文题、摘要、全文，严格按照纳入、排除标准进行总结，剔除重复报道和结局指标不全的文献，共排除文献507篇，最终纳入11项研究[7-17]，共679例患者。纳入研究的发表时间为2014～2019年，患者的年龄范围为12～65岁，治疗组和对照组患者的基线资料一致，具有可比性，文献筛选流程见图1，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程

2.纳入研究的方法学质量评价:纳入研究均为RCT，未提及具体随机分组方法；纳入研究均未提及分配隐藏及是否应用盲法；11项研究均完整性报告研究结果，表明纳入研究的方法质量评价一般。

3.Meta分析结果

(1)CR：共10项研究[7-16](599例患者)报告了小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的CR。随机效应模型Meta分析结果显示，治疗组的CR明显高于对照组(OR=3.74,95%CI2.15～6.50,P<0.000 01)，见图2。

图2 小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的CR的Meta分析森林图

(2)R：共10项研究[7-16](599例患者)报告了小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的R。固定效应模型Meta分析结果显示，两组R比较差异无统计学意义(OR=0.84，95%CI0.59～1.20,P=0.34)，见图3。

图3 小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的R的Meta分析森林图

(3)OR：共11项研究[7-17](679例患者)报告了小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的OR。固定效应模型Meta分析结果显示，治疗组的OR率明显高于对照组(OR=4.85,95%CI3.28～7.17,P<0.000 01)，见图4。

图4 小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的OR的Meta分析森林图

(4)不良反应：共4项研究[10，12，15-16](267例患者)报告了感染、高血糖的发生率，固定效应模型Meta分析结果显示，两组比较差异均无统计学意义(分别为OR=0.81,95%CI0.44～1.49,P=0.49和OR=1.16,95%CI0.61～2.22,P=0.65)。共5项研究[10，12，14-16](314例患者)报告了高血压、电解质紊乱的发生率，固定效应模型Meta分析结果显示，两组比较差异均无统计学意义(分别为OR=1.15,95%CI0.62～2.13,P=0.66和OR=1.31,95%CI0.72～2.39,P=0.38)。

4.敏感性分析：逐一剔除每一项研究，对剩余研究重新行Meta分析，将新的合并效应值与未剔除前的结果进行比较，敏感性分析结果显示，各项结局指标均未出现明显改变，提示Meta分析结果稳定，无离群研究。

5.发表偏倚检测：针对ITP患者治疗后的CR、PR、OR的倒漏斗图基本对称，Egger’s检验结果显示，CR、R、OR的P值分别为0.125、0.276、0.469,提示不同结局指标中各项研究不存在明显发表偏倚。

讨 论

ITP的发病机制尚不明确，目前普遍认为ITP是一种以血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病[18]，其发病与T淋巴细胞调节免疫紊乱，导致B淋巴细胞功能异常，产生抗血小板自身抗体IgG，最终导致血小板破坏增多、生成不足相关[19]。DXM属于糖皮质激素，可抑制巨噬细胞和白细胞聚集，能够抑制T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，具有减轻细胞介导的免疫反应的作用[20]。其起效快，近期有效率达80%，但对部分ITP患者的疗效有限，且疗效不能维持。RTX为CD20单克隆抗体，对CD20阳性B淋巴细胞具有较强亲和力，可与B淋巴细胞表面的CD20受体特异性结合，引起B淋巴细胞溶解死亡，减少抗体产生[21]。但其起效慢，通常在首次用药后4～8周起效。因此，DXM联合RTX治疗ITP有助于增加血小板计数，可发挥良好的治疗作用[22]。

糖皮质激素常见的不良反应包括高血压、高血糖、电解质紊乱、免疫力低下、感染、骨质疏松等，大剂量DXM冲击治疗的激素相关不良反应较小，患者耐受性好。此外，由于淋巴干细胞和浆细胞上不表达CD20，不会引起淋巴细胞数量显著下降，也较少影响T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)，其不良反应较小，因此患者对RTX有良好的血液学耐受性。有研究报道，RTX联合DXM治疗小儿难治性ITP的疗效确切，不良反应较少[23]；也有多项研究结果显示小剂量RTX联合DXM治疗成人ITP取得了较好疗效，且不增加患者的不良反应，患者的耐受性尚可[7-9]，但以上研究的样本量均较小，临床缺乏小剂量RTX联合DXM治疗ITP的大样本RCT，其疗效及安全性的系统评价亦有待证实。

本研究采用Cochrane系统评价的方法，搜集近年来发表的小剂量RTX联合DXM治疗ITP的RCT研究，比较小剂量RTX联合DXM方案和单用DXM方案治疗ITP的疗效及不良反应，对临床工作具有重要意义。本Meta分析结果显示，与单用DXM方案相比，小剂量RTX联合DXM治疗ITP的CR及OR明显升高，差异有统计学意义；而两组的不良反应(感染、电解质紊乱、高血压、高血糖)比较差异无统计学意义，且患者可耐受。本研究中的敏感性分析结果提示Meta分析结果尚稳定，发表偏倚检测无显著的偏倚，说明本研究结果较为可靠。

本Meta分析尚存在一定的局限性：(1)本研究纳入的11篇文献均未提及具体的随机方法、盲法及分配隐藏，纳入研究方法学质量欠佳，且系统评价仅纳入已发表的文献，单个研究的样本量有限，影响研究质量。(2)本研究纳入的部分研究对治疗后患者的不良反应仅进行描述性报告，未进一步量化。(3)本研究的观察时间短，对长期疗效不确定，且未收集到有关性价比方面的数据。

综上所述，小剂量RTX联合DXM治疗成人ITP的疗效明显，不良反应较小。但由于本研究纳入文献质量、患者数量及研究设计的局限性，上述结果有待在今后的临床研究中进一步验证。