三维适形放疗联合TACE治疗中晚期肝癌患者的早期疗效

郭萍 袁志平

我国恶性肿瘤疾病中肝癌死亡率居第三位，多数患者确诊时已为中晚期，自然生存时间仅为6个月左右[1]。手术切除肝癌病灶是临床常用治疗早期肝癌的方法，中晚期患者多不具有手术适应证，一般接受放化疗，其中经导管动脉栓塞化疗(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)在临床应用较多[2]。但单纯使用TACE的疗效不高，魏嵬等[3]研究表示单纯TACE治疗后巨大肝癌患者中位生存期仅约10个月。因此考虑将TACE与其他方法联合使用，更好地控制肿瘤发展。三维适形放疗是现代医学发展过程中出现的一种高精度放射治疗方法，它能通过CT三维重建的方式，通过剂量分布精确计算，达到最大程度照射肿瘤组织[4]。本研究对中晚期肝癌患者采用TACE与三维适形放疗联合法，观察其疗效。

资料与方法

一、病例选择

回顾性选择2015年7月至2018年7月在我院治疗的124例肝癌患者。纳入标准：①病理组织学检查TNM分期II～IV期；②符合原发性肝癌诊断标准[5]；③未合并其他恶性肿瘤；④不具有肝癌切除术适应证；⑤入组前未接受过系统抗癌治疗。排除标准：①患者及家属不接受TACE、三维适形放疗；②伴有明显黄疸、腹水，凝血功能障碍、肿瘤发生远处转移；③肝功能分级Child C级；④门静脉高压、全身器官衰竭、肝脓肿。按照接受的治疗方法不同分为联合组56例与单纯TACE组68例。联合组平均年龄(54.08±4.17)岁，男31例，女25例；单纯TACE组平均年龄(55.16±4.23)岁，男38例，女30例。本研究获医院伦理委员会批准，患者自愿签署知情同意书。

二、研究方法

联合组接受TACE与三维适形放疗联合治疗，具体方法为：先行TACE，使用Seldinger技术[6]，经股动脉穿刺插管，于肝总动脉处造影，观察病灶大小、血供等，选择合适插管部位，将导管插入超选择性血供动脉内行药物栓塞治疗，栓塞前通过静脉滴注盐酸雷莫司琼0.3 mg(辰欣药业，国药准字H20090061，2 mL:0.3 mg)。栓塞药物主要包括：20～60 mL奥沙利铂(Solarbio)、4～8 mg的丝裂霉素(浙江海正药业，国药准字H19999025，10 mg)、10～20 mg的盐酸表柔比星(辉瑞制药，国药准字H20000496)、20～30 mg羟喜树碱(深圳万乐，国药准字20064458)，将以上药物与液态碘化油5～20 mL混合制成混悬乳剂(碘化油及所有药物具体用量根据患者肿瘤大小而定)，在X线透视下，将乳剂经导管缓慢注入，密切观察肿瘤病灶区域乳剂沉积情况。在TACE术3 d后复查病灶区域乳剂沉积情况是否良好，4周后再次进行TACE治疗，每位患者接受2次TACE。第二次TACE完成3周后，行三维适形放疗。方法：采用电子直线加速器与离体定向放疗计划系统，患者取平卧位，固定于定向体架中，腹带固定腹部，行CT扫描，记录相关数据后导入计算机进行三维重建，根据患者肿瘤直径、体积、位置，制定放射计划，确定放射时的照射体积、角度、放射线剂量及放射计划完成时间，以保证照射到全部肿瘤病灶、尽量少照射到正常组织。放射线剂量：2 Gy/次，1次/d，1周5次，放疗过程中患者无任何不良症状则可酌情增加剂量，若出现远处转移或不良症状则减少剂量，照射面积不超过120 cm2，总剂量到50～64 Gy时，根据患者具体情况结束治疗。

单纯TACE组仅接受TACE治疗，方法同联合组。两组进行了为期1年术后随访，在治疗后每3个月来院复查一次，另对治疗1个月后的临床疗效进行评估。

三、观察指标

包括：①两组基础资料；②两组治疗后早期临床疗效。参照王征夏等[7]评价肝癌治疗后早期(1个月)疗效方法：CT显示病灶完全消除、无新病灶为完全缓解，肿瘤直径缩小30%、无新病灶为部分缓解，直径增大<20%、无新病灶为稳定，直径增大>20%、出现新病灶为进展。缓解即为治疗有效。③两组治疗后早期不良反应。放疗毒副反应参照美国NCI肝脏毒性标准[8]、RTOG的急性胃肠道反应评价标准[9]进行评价。④两组1年后存活情况。

四、统计学分析

采用SPSS 21.0软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、两组基础资料比较

两组TNM分期、肝功能分级、肿瘤直径比较差异不明显(P>0.05)，见表1。

二、两组治疗后早期临床疗效比较

联合组治疗有效率高于单纯TACE组(P<0.05)，见表2。联合组13例完全缓解患者中TNM分期Ⅱ期12例，Ⅲ期1例，28例部分缓解患者中TNM分期II期9例，Ⅲ期15例，Ⅳ期4例。

三、两组治疗后早期不良反应比较

联合组中放疗期间总放疗毒副反应发生率为33.93%(19/56)，其中发生急性放射性胃炎、急性放射性肝损伤各1例(1.79%，1/56)，1例白细胞计数低于2.5×109/L，见表3。放疗期间出现食欲降低、乏力、恶心、胃灼烧感患者在放疗结束后1周左右症状自行消失，发生急性放射性胃炎的患者在给予相应药物后缓解，急性放射性肝损伤患者为1级肝损伤，给予相应处理后逐渐恢复，并未恶化为放射性肝病，白细胞计数过低的再给予升白细胞后恢复。

表1 两组基础信息比较

表2 两组治疗后早期临床疗效比较

表3 两组治疗后早期不良反应比较(例)

四、两组1年后存活情况比较

联合组治疗1年后总存活率76.79%(43/56)，TACE组总存活率66.18%(45/68)，两组存活率比较差异不显著(P>0.05)。

讨 论

肝癌中原发性肝癌发病率最高[10]，肝炎、肝硬化患者至少6个月需检查一次甲胎蛋白、超声影像，以便于在早期发现肝癌病灶。但实际临床早期肝癌确诊率与中晚期比较而言较低，给临床治疗增加了一定难度。手术切除病灶是根治早期肝癌的最好方式[11]，中晚期患者往往不具有手术指征[12]。

癌组织血供几乎都来自肝动脉，TACE通过栓塞肝动脉，引起肿瘤病灶缺血坏死[13]。但TACE无法阻断所有血供，部分体积较大的肿瘤组织侧支循环较丰富。三维适形放疗具有明显的放射剂量、照射范围可控性，可按照肿瘤形状制定适合不同患者的放射计划[14]。

本研究比较了TACE与三维适形放疗联合、单纯TACE方法的早期疗效，结果显示，联合组早期治疗有效率73.21%与单纯TACE组的52.94%相比明显更高。与张健等[15]研究结果具有一致性，提示在治疗后短期内联合治疗法缓解患者肿瘤发展的疗效更好。另外，联合组中完全缓解患者均为Ⅱ期，部分缓解患者中Ⅲ期17例65.38%、Ⅱ期9例42.86%、Ⅳ期4例44.44%，这一结果表明对于本研究中的中晚期肝癌患者而言，治疗后整体早期有效率较高，并且这一有效率在不同TNM分期患者中均有较好体现。虽然TNM分期越高肿瘤直径越大，甚至超过10 cm，但联合组增加三维适形放疗，有效加强了TACE控制肿瘤生长的效果。治疗期间，对于接受了放疗的联合组患者，放疗毒副反应发生率为33.93%，其中多数不良症状无需干预即可自行消失，相对严重的不良反应中急性放射性胃炎、急性放射性肝损伤患者各1例，且均为轻度损伤，在给予相应干预措施后症状均缓解。TACE治疗期间，两组均有不良反应发生，但发生率比较差异不大，提示TACE治疗中晚期肝癌患者时具有一定安全性。在增加三维适形放疗后，严重放疗不良反应的发生率也不高，表示联合治疗不会给中晚期肝癌患者造成明显不良影响，安全性良好。随访1年后联合组存活率稍高，但两组差异不大，可能是由于本研究纳入的接受联合治疗患者较少，结果不具有统计学意义。

综上所述，TACE联合三维适形放疗可提高中晚期肝癌患者早期疗效，并且不会产生严重放疗毒副反应，能较好地保障治疗安全性。由于本研究是回顾性分析，纳入的患者仅接受了1年术后随访，未能分析联合法治疗后患者的远期疗效，后续可进行前瞻性研究，以探究联合法的长期疗效。