原料药合成工艺中技术转移的主要因素

贺文彪，陈龙，张夏平，赵飞超(浙江昌海制药有限公司，浙江 绍兴 312000)

0 引言

技术转移的主要概念就是在制药领域中采取相同的原理将实践研究成果向商业化生产转变，并具备很好的稳定性和重现性，也是与制药工业紧密联系以及至关重要的问题。一般在技术转移的过程中所出现的常见问题就是商业化生产产品质量达不到实验研究的产品质量标准，缺少一定的稳定性和长久性，进而造成人力和财力的巨大消耗和浪费，延迟了药品的上市时间。并且技术转移是一个复杂的综合性大型项目，其中包括了多个部门和机构的相互交流以及配合，所以花费的成本比较大。在研发过程中就有开发部门、生产部门、质量部门等结合使用，所包含的内容也有生产工艺、原辅料标准和控制、检验品质等相关技术知识。

同时技术转移的主要工作内容就是进行工艺验证，将具体生产中的原辅料、设备设施、培训人员、生产工艺以及控制程序等各种组成部分结合在一起使用。然后采取一些工业手段和设备来实施重复性的商业化生产。同时还需要重点检查经济技术的指标，工业化生产设备结构和安装、布置等方面。对工业生产的每一步单元操作进行仔细分析和研究，以保证生产出高质量的产品和完美的工艺。

同时产品在技术转移的过程中，与前期研究会出现相反或有差异的结果。比如在生产中因为中间产品的质量不达标、产品熔点和晶型不相等、杂质结构不吻合等一些差异化。为此工作人员需要及时提出如何进行高效率和高品质的工业化生产方案，防止在技术转移过程中出现资源浪费，从而降低企业的生产成本。

1 技术转移中的主要因素

1.1 稳定的工艺和可行的方案

(1)对工艺设计的空间需要达到合理性、耐用性以及线路距离短和安全作用。并对工艺参数配置的大致范围实现考察和收率稳定，做到原材料供给丰富便宜。通过工艺反应和结晶温度的时间对比，反应温度越高，速率就越快，并随着温度的升高副作用反应和杂志也开始增加，所以时间的长短直接影响着产品质量。同时在实际生产过程中，对于蒸馏时间的过长很容易导致生产产品分解发生副作用反应情况。而且反应温度的延缓也会造成一些不可预估的结果，如：3-二甲酰亚胺等物质的合成，需将干燥与浓缩用时适度延长，如延至6h后，经观察，杂质表现为明显增加的情况，在实验过程中，需对温度、时间进行较为严格的控制。

(2)需要对每个单元反应杂质的出处、走向、反应处理做好清晰的细节和现象记录，采集充分的研究数据，以此完成时间和温度等反应因素的实验破坏性检测。然后解决和制定方式，来进行过滤、提取、结晶和重结晶的操作方式，并在选取提取和溶剂时，则需要正确使用“相似相溶”的原则来思考杂质和产物的溶解度。且在选择溶剂时需要考虑到工艺的适用性，在满足工业化生产要求的前提下，还要考虑到市场的经济情况和可行性操作标准，以达到缩短工作程序，简化操作[1]。

(3)物料的主要特征、低廉价格、高品质和高产量等都是作为研究的重点内容，需要着重注意影响工业生产的重要问题。并在前期研究阶段尽可能的使用工业原料，注意到工业化的因素。且有机反应作为可逆反应，不是所有的投料都是按照反应方程系数进行相投的，一般都是选择一款比较便宜的过量原料来提升价格较高原料的转换比，而不同的配比也会产生不同的产物。

1.2 设备匹配性

需先明确在生产中使用的设备，并对生产车间相关确认性操作予以模拟。设备的性能、参数需与具体的工艺要求符合，或取相对经济的溶剂应用，确保其可对性能参数符合，且能发挥防腐、环保、安全作用即可。

1.2.1 材质与工艺介质之间适应关系

充分对溶剂在工艺和性能上的特征考虑，通过各单元所呈现出的反应，对传热要求，以及腐蚀实验结果进行确认，依据物料具体特性和在强酸碱上的特点，对相应的设备器材进行选择，以PP耐腐蚀设备、搪瓷设备为主，如在合成2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯过程中，取甲烷磺酸氯充当脱水剂，需取大量酸性物质加入，以发挥洗涤作用，对设备有较为严格的要求，若未进行控制，在有机溶剂中对金属类管道和器具进行使用，或存在酸碱反应，均会造成产品出现重金属超标的情况。

1.2.2 输送、热传导工艺注意要点

需明确各操作单元如投料单元、出料单元的具体输送方法与工艺之间的适用性，依据不同工艺单元自身需求，对热传导予以设置，对相应的设备与适宜的制冷剂加热剂类型选择，如可经内置蛇管或排管来对传热面进行调整，也可对反应条件进行调节，通过对搅拌温度、反应条件调整，来达到将上述需求满足的目标。如在对中间体1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基进行合成时，在中间产品生产期间，有加热环节时，因所采取的加热方式存在差异，产品的纯度和收率也存在明显区别，比如应用蒸汽展开加热操作时，会造成反应釜部分区域温度表现为过高的情况，造成产品出现分解现象，且也会对后续产品的收率、纯度造成不良影响[2]。

1.2.3 反应系数

依据放大系数和生产设备特征，对各单元型号以及容量进行确定，结合物料所表现出来的反应特点，以及具体的性质，适宜选择搅拌器。需对搅拌器速度、型式影响反应规律的问题引起充分重视，尤其是在出现固-液物质非均相反应的情况时，需对与要求契合的搅拌器型式进行选择，同时设置相应的搅拌速度。选择不同，也会对产品的纯度、产率产生影响，部分原料在更高的温度条件下，可能会出现降解，且降解会表现为自动加速的情况，如在放热环节，相较反应自身，呈更剧烈显示。在所呈现出的分散效果方面，也有较大的差异存在。如：1-甲磺酰基-3-乙基-2-咪唑烷酮物质的合成，所获取的终产品，以丙酮为精制溶剂。在实验室开展具体研究过程中，通常将产品的熔点设置在187 °C，但在进行技术转移过程中，产品熔点通常设置为200 °C。在实验完成后，通过进行文献查阅，了解现场实验条件和操作过程等资料的区别，得出产品质量之所以存在差距，问题与生产设备在搅拌过程中所设置的转速，相较实验室设备速率，呈较低水平相关。

1.2.4 时空效应

热量及物质的传递，以及化学反应在速率上的变化，均存在程度不等的差别，此类差别的积累，即可按时空效应定义。另外受空间变化影响，在传递速率上也存在明显差异，反应时间也有一定不同，在空间和时间所产生的双重作用下，造成放大环节有多种问题出现，故需对工艺参数进行合理的调整。

1.3 团队合作和专业人才

验证人员主要作为实验室研究的技术人员或有着设备、工艺、安全等相关专业知识的技术人员，并且还需要对工艺有着充分以及全面的技术理解和独特看法。所以想要安全和高效生产产品，与团队的合作和专业人才的指导参与是密不可分。

2 安全生产

在工艺生产过程中经常发生一些安全隐患，比如在进行放热、充气以及投料等操作行为时就会存在火灾、泄露和爆炸等危险。因此必须制定一个应急方案或防护措施，并对工作人员进行一个标准规范的培训、产品特点讲解以及严格的操作流程等安全指导。对反应过程中所出现的活性物质实施消除和交给相关部门处理，在生产环节中一定要做好安全防护措施，如果出现安全问题时就要及时报备，根据制定的安全应急方案进行正确的处理和解决[3]。

3 废水、废渣、废气处理

到目前为止，“三废”仍旧是我国环境保护治理工作的重点解决方向，它的危害影响是非常大的，治理的难度也是非常困难，对环境保护工作人员也造成了很大的压力。因此只有减少工业“三废”的产生，低质源头才是根本方法。只有对废水、废渣、废弃的合理处理，进行再回收物料、回收溶剂的二次利用，不仅能够减少成本，还有助于对“三废”的有效处理和环境卫生保护。特别是对剧毒、易燃、易爆的危害废物的处理要求相对较高，如果处理不得当，对社会和环境会造成更加严重的后果和危害。

所以在技术转移时需要紧抓住其关键要素，提高产品的合格率，降低不必要的资源消耗。这样不仅减少了对环境的危害，同时也大大降低了企业生产成本。

4 结语

根据以上所说，需要在前期的研究过程中充分考虑到工业生产关键要素，并在生产验证中体现处原料药合成的良好重现性，完成批量生产和同质量的产品。同时在工业化生产中需要严格控制好工艺参数配置，熟练掌握工艺操作单元和设备之间的匹配性关系，了解中间装置的变化规律，在保证经济环保的同时又能安全有效的生产出符合质量标准的产品。