真性红细胞增多症合并脑梗死一例

周红牡 曹非

患者，男，53岁，因“右下肢麻木半年”于2020年7月2日入院。患者半年前无明显诱因出现右下肢麻木、无力，尚可独立行走，自感右下肢肌肉萎缩，无肌肉颤动、吐词不清、吞咽困难、意识障碍等不适。曾在当地医院就诊，具体经过不详，治疗后无明显好转。为求进一步治疗，门诊以“右下肢麻木”收入华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科。患者既往有高血压病史，血压最高达170/110 mmHg，平素服用尼福达治疗，每日1次，每次20 mg；吸烟20余年，每日20支。入院体格检查：T 36.2 ℃，P 79次/分，R 20次/分，BP 141/100 mmHg，神志清楚，心音正常，心律齐，无杂音，肺部听诊呼吸音正常，无胸膜摩擦感；腹部软，无压痛及反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。神经系统专科检查：神志清楚，语言流利，查体配合，颅神经征(-)，颈部软，四肢肌力及肌张力正常，右下肢浅感觉减退，右膝反射、踝反射较左侧活跃，右臀肌稍萎缩，共济运动正常，病理征(-)。实验室检查结果：血常规：WBC计数9.55×109/L(3.50～9.50×109/L，括号内为正常参考值范围，以下相同),红细胞计数6.97×1012/L(3.80～5.10×1012/L)，血红蛋白207 g/L(115～150 g/L)，红细胞压积61.4%(35.0%～55.0%)，PLT计数373×109/L(125～350×109/L)，中性粒细胞百分比81.7%(40.0%～75.0%)，淋巴细胞百分比8.5%(20.0%～50.0%)，凝血功能：活化部分凝血活酶时间(APTT)47.9 s(25.0～37.0 s)，纤维蛋白原(FIB)1.73 g/L(2.0～4.0 g/L)，凝血酶时间(TT)21.7 s(12.0～16.0 s)，D-二聚体、肝肾功能、甲状腺功能、肿瘤标志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原199、糖类抗原153、神经元特异性烯醇化酶)、叶酸、维生素B12、自身免疫抗体全套(类风湿因子、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗组蛋白抗体、抗SS-B抗体、抗着丝点抗体)检查结果均正常。心电图检查结果正常。双下肢血管超声检查结果：深静脉回流通畅，双下肢动脉少许细小粥样硬化斑块形成，血流通畅。头颅核磁共振(MRI)平扫+头颅动脉磁共振血管成像(MRA)+颈椎平扫检查结果：1.双侧顶叶、半卵圆中心、右侧小脑半球多发软化灶并胶质增生；2.脑萎缩；3.脑动脉粥样硬化；4.脊柱退行性改变。肌电图检查结果：1.放松：右股内肌、胫前肌、腓肠肌、肱二头肌未见异常自发电位，轻收缩受检肌运动单位电位平均波幅、时限未见异常，大力收缩受检肌呈混合相平均电位1.0～2.0 mV；2.双下肢H反射：H波潜伏期正常，右侧波幅降低，所查神经运动及感觉传导未见异常，右胫神经F波未见异常。骨髓细胞学检查结果：骨髓有核细胞增生活跃，中性粒细胞、嗜碱性粒细胞占52%，原始红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞占39%，成熟红细胞排列密集，全片见巨核细胞179枚，成熟红细胞排列密集，骨髓像幼红细胞及成熟红细胞比值增高，考虑骨髓增殖性肿瘤(MPN)[真性红细胞增多症(PV)待排],见图1。入院诊断：1.脑梗死；2.MPN：PV待排；3.高血压病3级(极高危)。给予患者金路捷+倍清星+克林澳静脉滴注，口服尼福达+阿司匹林肠溶片+立普妥+泮立苏+丁苯肽治疗，待基因检测结果出来后再酌情使用羟基脲。2020年7月10日患者复查血常规：红细胞计数7.23×1012/L，血红蛋白208 g/L，红细胞压积63.8%，PLT计数414×109/L，中性粒细胞百分比77.2%，淋巴细胞百分比11.7%，血清红细胞生成素(EPO):2.1 U/L(4.3～29.0 U/L),红细胞分布宽度标准差52.5 fl。JAK2 V617F突变定性检测报告：JAK2基因V617F突变(+)；MPLW515L/K基因突变定性检测报告：MPL基因W515L/K突变(-)；CALR基因9号外显子突变检测报告：CALR基因(-)。嘱患者继续口服羟基脲(1.0 g每日3次)、碳酸氢钠片(1.0 g每日3次)、别嘌醇片(0.1 g每日3次)、吲哚布芬片(0.1 g每日3次)、邦之(2 mg每晚1次)、尼福达(20 mg每日1次)、必洛斯(8 mg每日1次)、泮立苏(40 mg每日1次)、恩必普(0.2 g每日3次)。患者症状好转后带药出院。出院诊断：1.脑梗死；2.脑动脉粥样硬化；3.PV；4.高血压病3级(极高危)。出院后随访3个月患者状态良好。

图1 患者骨髓细胞学检查结果(免疫组织化学染色，×400)

讨 论

脑梗死是各种原因导致的颅脑动脉粥样硬化，大动脉粥样硬化、小动脉闭塞和心源性栓塞是3种导致脑梗死的最主要病因。脑梗死常见的高危因素主要包括年龄、吸烟史、高血脂、糖尿病、高血压、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症及心脏疾病等[1]。PV所致的脑梗死临床上较少见，PV是一种造血干细胞的克隆性慢性骨髓增殖性疾病，疾病发展分为两个阶段：首先是增殖期或红细胞增多期，表现为红细胞增多；其次是红细胞增多后期，表现为全血细胞减少、髓外造血、肝脾肿大、脾功能亢进及骨髓纤维化[2]。PV的两个主要临床表现是出血和血栓，少部分患者可发展为急性白血病。PV致脑血管病以脑梗死多见，其中又以多发性脑梗死为主，引起颅内出血相对少见[3]。脑梗死发生的机制不明，目前主要考虑是由于患者血细胞增多，血细胞比容升高，血容量增多，导致血流速度降低，使血液黏滞度增高，出现血管内压力增高，造成血管内膜损伤，尤其伴有PLT增多时，会形成血栓。PV导致的脑梗死发病隐匿、进展较缓慢，且特异性稍差，临床上很容易误诊、漏诊[4]。

研究发现大多数PV患者中存在JAK2 V617F基因突变，JAK2突变主要在造血祖细胞的造血干细胞集落中发现，V617F突变位于JAK2的JH2假激酶区，JAK2 V617F突变是JAK2基因第14号外显子上的鸟嘌呤点被胸腺嘧啶取代，导致JAK2中JH2结构域第617位的缬氨酸错义编码为苯丙氨酸，使JH2区域折叠结构发生改变，空间结构不稳定，JAK2的激酶活性增强，JH2活化环相互接近从而造成受体磷酸化，引发一系列下游信号传导通路异常，导致细胞的过渡增殖和细胞凋亡减少，引起内生性的红细胞系克隆性生成[5]。因此，对于疑似PV患者，除血液和骨髓常规检查外，还应行基因检测，以明确诊断[6]。本例患者入院后血常规检查结果提示血红蛋白为207 g/L，且三系血细胞均增多，骨髓细胞学检查结果提示幼红细胞及成熟红细胞比值增高，基因检测结果发现MPL基因W515L/K突变阴性，JAK2V617F基因阳性，CALR基因阴性。根据WHO推荐PV的诊断标准，该患者符合PV诊断。PV合并脑梗死的治疗首先需积极控制可逆转的危险因素，降低血液粘度，将红细胞比容(HCT)和血容量控制在正常范围，单纯的扩容及抗PLT聚集治疗疗效欠佳，需采用静脉放血及骨髓抑制疗法，能有效减少血细胞总量，减低心脏负荷，改善循环，增强脑供养，更好地改善局灶性脑缺血损伤症状，提高患者生活质量[7]。

本例患者为中年男性，有发生脑梗死的危险因素，如吸烟史、高血压病史，使PV易漏诊、误诊。在临床诊疗中，除需要注意脑梗死的常见危险因素外，还需要关注红细胞、PLT等指标，若水平升高，需要多次复查，并根据病情行骨髓细胞学检查及相关的基因检测，找出脑梗死的发病原因，做到早诊断、早治疗，提高临床疗效[8]。