兽用生物制品生产过程中的偏差管理

李春雪

（哈药集团生物疫苗有限公司，哈尔滨150069）

在兽用生物制品生产质量管理中，偏差是指对批准的程序、指令或规定标准的偏离。而偏差管理是指在生产、检验过程中，出现或怀疑存在可能会影响产品质量的偏差时的处理程序。进行偏差管理的目的主要有3个：（1）发生偏差时能够保持警惕，准确识别，清楚地知道如何进行记录和沟通；（2）找出偏差发生的根本原因，建立纠正措施和预防措施（CAPA），避免偏差的再次发生；（3）运用质量风险分析提前识别相关风险，避免潜在的偏差，减少因偏差造成产品质量问题。归根结底，进行偏差管理的最终目的就是为了确保产品的质量和兽药生产质量管理规范（Good manufacturing practices，GMP）的符合性[1]。

1 偏差识别及描述

偏差管理的第一步即偏差识别。在兽用生物制品生产质量管理中，任何与已批准的质量标准、检验方法、操作规程、管理文件、工艺规程、环境和生产全过程中各种相关影响因素不相符的情况都视为偏差。在面对某个事项时，操作人员的反应方式是偏差管理的第一个挑战，这取决于人员的培训、资质、能力和来自上级管理部门的支持。

作为基本要求，各岗位的操作人员应该警惕和了解可能发生的不良事项，并清楚地知道如何进行记录和沟通。在事件发生时，要求操作人员应能够根据事项的风险和对产品的影响对其进行初步过滤，并能够根据需要对事项进行分类、调查和记录。

在对偏差进行记录描述时，应能简明扼要地陈述“5W/1H”信息，即When——什么时候发生；Where——在什么地方发生；Who——涉及的人员有哪些；What——发生了什么事情；Why——为什么是偏差；How——是如何处理的。

2 偏差的分类及微小偏差的纠正

偏差发生后，要对其进行评估和分类。评估偏差对产品质量的潜在影响，并制订适当的分类标准，对偏差进行分类管理，如根据偏差的性质、范围的大小、对产品质量潜在影响程度、是否存在安全隐患、是否影响注册文件等进行分类。根据影响程度不同，偏差可分为“关键偏差、中等偏差、微小偏差”或“Ⅰ类偏差、Ⅱ类偏差、Ⅲ类偏差”等。

对于微小偏差，通常采用纠正（Correction）措施以达到纠正和控制偏差的目的。如偏差事件影响较小，经过初步分析可采取立即纠正。如果条件允许，措施应在质量保证人员（Quality Assurance，QA）批准后再进行实施；如无法及时得到QA批准，可由经过授权的、具有相应资质的负责人对纠正行动进行批准实施，但应尽快取得QA的批准。如纠正措施与生产批号相关，那么应在获得QA批准后才能够进行放行。纠正措施的相关信息应被充分记录，以便能在后续的质量回顾或调查中查询。

在偏差发生时，通常采取以下措施（但不仅限于此），以降低事件产生的负面影响：

（1）停止生产。在质量管理部门批准后才可恢复和继续GMP的相关活动。（2）调查结束前应通过悬挂“待验”标识或通过软件系统控制状态以保证问题原辅料、包材、中间品或成品处于待验状态。（3）所有可能存在问题的设备、仪器、系统应在安全的条件下存放，并粘贴显著标识，在所有调查结束后才可以投入使用。（4）通知相关部门人员。

3 偏差调查

3.1 偏差调查的主要步骤

在进行偏差调查时，主要按照7个步骤进行：第一步要进行问题陈述，由偏差发现人员详细陈述事件发生经过，明确叙述产生的问题；第二步是建立时间表，由偏差管理员与偏差发生岗位的操作员进行面谈，整理事件发生过程，建立时间表并记录；第三步要进行数据分析，分析现有数据趋势或转折点，鉴别出普通原因和特殊原因；第四步要列出所有可能原因；第五步是决策工具根据数据筛选出最可能的原因；第六步根据根本原因确定有效的CAPA行动，制订CAPA行动计划；最后完成偏差调查报告，整理文件记录，形成最终文件，关闭偏差。

3.2 偏差调查的主要方向

对相关物料进行调查。调查中要保证所有的相关物料和受影响的批次已被识别，评估物料的质量放行情况、供应商变更情况和批号的改变所产生的影响，并核实相关物料的外观、生产日期、储存条件和使用数量是否符合规定。

（1）对方法进行调查。首先要评估生产、检验、清洁的标准操作规程和方法的充分性和清晰度，并与相关人员进行讨论，评估方法的优缺点；其次要回顾工艺和检验方法的验证，查看验证数据是否在允许的范围内变化；最后应该评估抽样方法和数量是否具有代表性。（2）对设备进行调查。应检查设备是否按照正确的方式和参数运行，状态标识的使用和更新是否正确及时；回顾设备的维护、维修是否及时、是否在校验有效期之内；查看设备的清洗消毒记录及清洁效果验证，确认清洁是否彻底。（3）对环境控制进行调查。检查功能间的设置及用途是否合理；操作区的人数、人流物流、工作环境（温湿度、压差等）是否符合规定；空调系统的检修、维护是否到位；清场是否彻底、是否定期进行灭菌消毒，微生物监测是否合格。（4）对人员进行调查。评估人员的培训情况是否到位；现场操作是否规范；人员配备是否充足。

对记录文件进行调查。回顾历史数据，查看是否出现过类似偏差；查看变更文件和批记录查找与偏差相关信息。

4 纠正措施和预防措施（CAPA）

4.1 偏差影响的评估

如想对偏差的影响范围和程度进行正确的评估，一定要识别出导致偏差发生的根本原因。在对偏差进行影响评估时，还应考虑对产品的潜在影响。通常从两个方面进行评估：一是评估对产品质量产生的影响，包括直接涉及产品的影响和对其他产品的影响，在对偏差影响进行评估时，还应评估已被销售的但是可能受到该偏差影响的相关批次；二是对质量体系的影响，包括对验证状态、上市许可文件/注册文件和对客户质量协议的影响[2]。

4.2 CAPA的制定

首先通过原因分析调查出偏差发生的根本原因，根据调查结果，由参与偏差调查的所有人员共同制定CAPA，并确定各项措施的完成日期、完成条件和负责人，最后由质量管理部门负责审核批准。如质量管理部门认为措施尚不完善，应对措施进行补充或修订，以确保相关产品的安全性和有效性。

偏差管理程序和CAPA程序可根据企业的相关制度规定分别启动，如两套管理程序是分立的，可在质量管理部门对偏差报告进行批准后，结束偏差处理，同时启动相应的CAPA跟踪程序。

4.3 CAPA的执行

相关部门应严格按照已批准的CAPA计划执行，并设专人随时对已批准的CAPA行动完成情况进行核实。如在执行过程中，发现措施效果无法达到预期目的或无法按照原定计划进行，应及时与质量管理部门沟通，若要对原定计划进行修改，应重新获得质量管理部门的批准。

纠正措施执行后，质量问题被解决和/或没有再次发生，且没有出现非预期结果，这些纠正措施才能称为有效纠正措施[3]。

5 偏差关闭

偏差关闭需满足以下要求：（1）根本原因调查已完成；（2）所有相关活动和CAPA行动已完成或关闭；（3）长期活动或CAPA，包括职责和期限已确认并得到批准；（4）所有影响到的产品和物料已有QA的最终决定。

在偏差管理中，为了能够发现偏差系统运作和识别中存在的潜在问题，应该定期进行偏差趋势分析。趋势分析报告应由管理者和QA进行分析审核，并由此判断是否存在重要趋势和决定是否需要采取行动来应对不良趋势。所有偏差管理相关的原始文件应归档保存。