医药中间体甲氧胺盐酸盐的绿色合成工艺

何国栋，项纯，方涛，陆磊(杭州瑞树生化有限公司，浙江 杭州 311121)

0 引言

甲氧胺盐酸盐作为一种重要的医药中间体，又可以将其称为甲氧基胺盐酸盐，广泛应用于医药行业使用，经常被用于制作头孢呋辛酸(酯)等各类药品，还可以将其应用于医院进行外科手术。在展开具体合成时，应当充分考量化学溶剂、催化剂、温度等因素，有效带动生产率提高。

1 甲氧胺盐酸盐绿色合成实验

1.1 主要合成实验方式分析

甲氧胺盐酸盐的合成方式主要包括：第一种是将盐酸羟胺视作整个制备过程的原料部分，通过烷基醇钠和磺化物之间的相互作用，最终实现烷氧基胺的制备工作；第二种是将苯丙醛视作整个制备过程的原料部分，通过肟化反应、甲基化处理，进而生成芳香醛肟羟基氨基甲酸酯，再将其经过水作用制得甲氧胺盐酸盐；第三种是将亚硫酸钠、亚硝酸钠、二氧化硫视作整个制备过程的原料部分。三者通过化学反应能够生产羟胺亚硫酸钠，并将羟胺亚硫酸钠进行甲基化处理，进行水解制备完成。此外还可以通过氯甲酸酯和羟胺、盐酸羟胺和丙酮、乙酸乙酯和盐酸羟胺等多种方式完成合成实验。杭州瑞树生化有限公司通过对不同的甲氧胺盐酸盐合成实验方式进行分析发现，每一种合成方式都有其各自的优缺点：第一种和第二种实验制备方法在后处理环节十分复杂，整个实验制备困难，难以在实验室内进行制备；第三种通过对亚硫酸钠、亚硝酸钠以及二氧化硫进行制备，整个实验过程难度高、流程复杂，而且还会在实验过程中造成严重的空气污染，产生大量有毒废气。无论是从安全性能角度分析，还是从绿色环保角度进行考量，均不适合甲氧胺盐酸盐制备。

1.2 实验原理

甲氧胺盐酸盐作为一种重要的医药中间体，能够广泛应用于各种药品制备，其中包括头孢地尼、苯氧菌酯等。与此同时，随着医药市场需求的日益提升，甲氧胺盐酸盐制备开始不断加快速度。现阶段，甲氧胺盐酸盐的制备工艺正处于不断发展过程中，但仍旧存在很大的问题和不足，普遍面临着三废严重、生产工艺技术落后的缺陷。本课题通过具体的研究和分析，构建绿色环保的甲氧胺盐酸盐合成工艺。整个实验过程中通过对硫酸二甲酯甲基化乙酰羟胺反应的分析，将其和传统催化剂进行比较分析，有效带动生产效率的提高，实现绿色生产的作用。

1.3 具体实验步骤

整个实验过程首先需要工作人员将准备好的乙酰羟胺放入四口烧瓶中，并在四口烧瓶中加入适量的溶剂，静置一段时间后，等到温度保持在10 ℃左右时，滴加硫酸二甲酯到烧瓶中。整个实验过程都需要对pH值进行时刻检验，并使得pH值能够始终处于10，滴加时长为6 h。之后，在室温状态下将实验溶剂进行充分搅拌2 h，将固体过滤出来[1]。最后，使用甲醇完成洗涤工作，甲醇含量约为50 mL。

2 实验结果分析

2.1 反应原理

本课题主要通过硫酸二甲酯甲基化-N-OH基团完成，整个反应流程通过溶剂本身的极化作用，使得硫酸二甲酯甲基化-N-OH基团中的氧原子电子能够朝向氮原子方向进行不断移动，并将其和催化剂互相作用生成络合物，在此过程中，氧负离子能够通过供给甲基基团完成实验，而催化剂在此过程中能够通过和CH3SO4

-进行反应进而完成副产物的生成[2]。

2.2 催化剂对反应的影响

通常而言，在对硫酸二甲酯甲基化时，都会选用碱性催化剂完成整个化学反应。常见的碱性催化剂包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。碱性催化剂能够形成良好的碱性实验环境，在这种情况下，实验物能够通过环境作用生产氧负离子，进而出现亲核反应。亲核反应是一种有机化学反应类型，能够促使亲核基团朝向实验反应物中的正电部分展开进攻，各种化学溶剂亲核性是指当试剂形成过渡态后，试剂本身对于碳原子亲和能力大小。此外，选用碱性催化剂，催化剂中本身的碱含量能够有效调节溶剂含量，促使实验中的反应物浓度能够有所降低，整个实验过程向右进行有效移动。本课题主要对四种情况进行分析，分别是无催化剂、选择氢氧化钠作为催化剂、选择碳酸氢钠作为催化剂以及DBU作为催化剂。无论有无催化剂、使用哪一种催化剂均会造成不同的作用效果。

本课题将实验反应温度控制在10 ℃，pH值设定为10，溶剂反应时间设定为6 h。当完成不同催化剂的作用反应后发现，如果不添加催化剂，硫酸二甲酯甲基化转化率为10.3%、选择性为4.9%、收率为0.6%；如果添加了催化剂，硫酸二甲酯甲基化转化率、选择性和收率均有很大程度的提升。当选用氢氧化钠作为催化剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到39.8%、选择性达到91.8%、收率达到35.8%；当选用碳酸氢钠作为催化剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到37.9%、选择性达到92.1%、收率达到34.7%；当选用DBU作为催化剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到66.4%、选择性达到93.1%、收率达到61.4%。通常上述数据信息可以了解到，无论使用哪一种催化剂，均能有效带动转化率和收率的提升。从选择性指标的角度进行分析，无论是氢氧化钠、碳酸氢钠，亦或DBU均能够起到较好效果。而且可以明显看到，当选择DBU作为催化剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率已经达到66.4%，同无催化剂、氢氧化钠做催化剂、碳酸氢钠做催化剂均有很大的提升，能够有效降低硫酸二甲酯的实际反应用量。DBU本身是一种外表呈现为无色或者淡黄色的透明液体，将其视作催化剂能够有效保证实验稳定，反应条件也相对温和，能够有效避免在反应过程中造成副反应。

2.3 溶剂对反应的影响分析

在整个实验过程中，选用不同的化学溶剂也将会对实验过程、对亲核反应产生许多影响。将化学溶剂的特点和整个实验反应机理进行考量，选择将实验中反应物的氮羟基进行脱氧处理，最终形成亲核基团，有效避免氢离子进行移动，进而使得整个化学实验反应活性不断降低。在这种情况下，应当尽可能选择非质子性溶剂完成实验。非质子性溶剂可以根据溶质相互作用关系进行具体划分，一共包括两个方面分别是非质子非极性溶剂和非质子极性溶剂。

当选择DBU作为催化剂展开实验时，将实验温度设置为10 ℃，将pH值设置为10，将乙酰羟胺和硫酸二甲酯的实验比例设置为1∶0.5，分析添加不同溶剂对于硫酸二甲酯甲基化的实际反应效应。本课题主要选用甲醇、丙酮、二氯化碳、石油醚以及DMF展开实验，在完成不同溶剂添加后发现，添加不同类别的溶剂将会产生不同的作用效果。具体来讲，当添加甲醇作为化学溶剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到65.8%、选择性达到88.1%、收率达到56.9%；当选用丙酮作为化学溶剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到47.7%、选择性达到80.7%、收率达到38.5%；当选用二氯化碳作为化学溶剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到64.4%、选择性达到91.5%、收率达到61.3%；当选用石油醚作为化学试剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到50.9%、选择性达到77.8%、收率达到40.8%；当选用DMF作为化学溶剂后，硫酸二甲酯甲基化转化率达到52.2%、选择性达到88.9%、收率达到47.8%。每一种化学溶剂均具有不同的特点和优势，例如二氯化碳对于硫酸二甲酯甲基化转化率最高、选择性和收率都是最好，其他溶剂如：甲醇、DMF选择性指标都较好。

2.4 温度变化对反应的影响分析

在整个化学实验过程中，温度变化也将会影响到实验反应情况。当选择DBU作为催化剂展开实验时，将实验pH值设置为10，将乙酰羟胺和硫酸二甲酯的实验比例设置为1∶0.5，分析添加不同温度对硫酸二甲酯甲基化的实际反应效应。并将温度分别设置为10、20、30、40、50 ℃，从5个温度值设置，进而整体性考量不同温度变化对硫酸二甲酯甲基化产生那些作用和影响。根据具体实验发现，当温度为0 ℃时，硫酸二甲酯甲基化收率达到55.7%；当温度为10 ℃时，硫酸二甲酯甲基化收率达到61.1%；当温度为20 ℃时，硫酸二甲酯甲基化收率达到49.5%；当温度为30 ℃时，硫酸二甲酯甲基化收率达到44.2%；当温度为40 ℃时，硫酸二甲酯甲基化收率达到41.8%。通过检测数据可以明显看出，当实验温度为10 ℃时，硫酸二甲酯甲基化收率最高，随着温度的不断提升，收率反而处于不断降低状态，温度升高的同时还会导致实验中本有的硫酸二甲酯产生分解。因此可以确定，本课题实验最佳温度值为10 ℃。

2.5 时间对反应的影响分析

在整个实验过程中，选择DBU作为催化剂展开实验，将实验pH值设置为10，温度设置为10 ℃，将乙酰羟胺和硫酸二甲酯的实验比例设置为1∶0.5，分析不同反应时长对于硫酸二甲酯甲基化的实际反应效应，将实验测试时间设置为3 h到8 h。

根据具体实验调查报告发现，当溶剂添加时间为3 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到34.8%；当溶剂添加时间为4 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到51.2%；当溶剂添加时间为5 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到58.6%；当溶剂添加时间为6 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到62.1%；当溶剂添加时间为7 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到59.7%；当溶剂添加时间为8 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到55.4%。通过以上实验数据能够清晰了解到，当滴加时间为6 h，硫酸二甲酯甲基化收率达到最高，整个甲基化收率呈现出先升高后降低的趋势，最高点则为滴加时长6 h，之后再不断添加硫酸二甲酯将会导致实验浓度含量过高，反而制约了后续实验的展开。

3 结语

综上所述，在对甲氧胺盐酸盐进行合成实验时，应当充分考量溶剂类别、滴加时间、温度等因素的影响，将滴加时间控制在6 h左右，将温度控制在10 ℃，根据实验要求科学选择化学溶剂和催化剂，从而提高生产效率，实现绿色合成的目的。