黄芪及其有效组分药理作用与临床应用现状

张瑞华,张静文,刘 玲,石 勇,钞 婷,王 川,王 斌,Abdulmalik Koya(尼日利亚),刘继平

(陕西中医药大学药学院，陕西 咸阳 712046)

中药用药历史悠久，对传染性疾病及许多慢性疾病的病程控制方面甚至优于西药，且具更小的不良反应。补气圣药黄芪始载于《神农本草经》中，性温，味甘，以排脓治痈为主。而后随着古代著名医家对黄芪的应用，其功用在消渴、气阴不足、表虚等证得以展现。直至近代，黄芪的功效界定相对充实完善。其以补气升阳、益卫固表、托毒升肌、利水退肿之效治疗脾胃气虚、中气下陷、疮疡溃久不敛、浮肿尿少等症。无论是单味药或其复方，黄芪都发挥着举足轻重的作用。现代医师将黄芪运用于临床中更具有广泛性和创新性，其化学成分多糖、黄酮类及皂苷被较多研究，黄芪注射剂应用于临床也已有多年。本文总结了近几年黄芪及其有效组分的药理作用及临床应用进展，以期为拓展黄芪临床应用范围提供科学依据。

1 黄芪的药理作用及作用机制

1.1 保护心血管 心血管疾病现仍是发病率、病死率极高的疾病。冠心病、心绞痛、心力衰竭等是临床常见的心血管疾病类型。以黄芪多糖、黄芪甲苷为主要物质基础的实验研究通过多种途径影响这些疾病。血管紧张素Ⅱ与其受体结合可诱发高血压，高血压则易引起心肌代偿而进一步引起心肌纤维化产生。以多糖为主的黄芪水提物可减少纤维化中的胶原沉积，减轻心肌纤维化程度，同时还能降低血压阻止纤维化形成。用柯萨奇病毒感染小鼠引起心室免疫细胞浸润和进一步的心律失常发生时，miR-1过表达，黄芪总黄酮为主的提取物可抑制其过表达并恢复胞内缝隙连接蛋白-43(Cx43)的水平，进而减轻心肌免疫细胞浸润和心律不齐。Cx43作为细胞间信号交流的蛋白，磷酸化后会使间隙连接通道关闭，黄芪甲苷在恢复Cx43水平的同时还能降低P-Cx43的水平[1]。黄芪三萜皂苷对心肌也具保护作用，主要以调节心肌细胞凋亡相关因子Caspase-3，Bax，Bcl-2的表达水平对抗心肌细胞凋亡，保护病毒性心肌炎小鼠的受损心肌[2]，这种作用不仅在体内有作用，体外也有同样效果。血管炎症是心功能障碍的因素。单用黄芪可以直接抑制血管炎症小体NLRP3表达，减少炎症因子释放，与NLRP3抑制剂联用有协同增效作用[3]。

1.2 抗肿瘤 中药抗肿瘤作用已被广泛研究。黄芪抗肿瘤环节主要涉及抑制肿瘤细胞增殖、迁移。黄芪甲苷可以抑制宫颈癌Hela细胞的增殖和迁移并反向调节其增殖和迁移能力，这与影响程序性死亡分子PD-1和配体PD-L1表达有关。杜芳等[4]在抗肝癌细胞增殖实验中发现黄芪多糖可通过上调LC38蛋白和下调LC3A、p62蛋白表达阻滞肝癌细胞周期，进而引发线粒体凋亡促进细胞的自噬作用使细胞凋亡。在黄嘌呤氧化酶诱导的肺癌细胞中，多糖能抑制LC3B蛋白和p62蛋白表达时肺癌细胞自噬小体增加。黄芪多糖不仅增强机体自噬作用也可以对抗瘤细胞的自噬作用，这进一步指明了黄芪多糖抗肿瘤的有效性。

黄芪抑制肿瘤细胞增殖不仅限于诱导肿瘤细胞凋亡。黄芪蛋白可以通过上调RIP1蛋白影响细胞黏附分子、氨基酸合成和内质网应激反应损伤线粒体，间接增加ROS使细胞发生程序性坏死。P53基因缺失可抵抗RIP1的介导作用，黄芪蛋白通过p53通路与PLK3、DUSP5等7个抑癌基因作用抑制癌细胞增殖[5]。DNA损伤是肺癌小鼠的重要表现。一项彗星实验表明，黄芪多糖通过VRK1途径保护DNA的完整性抑制肺癌细胞增殖[6]。

免疫疗法仍是临床治疗肿瘤主要手段之一。黄芪的补气固表功效正提示了其调节免疫对抗肿瘤的重要性。黄芪黄酮组分可以提高Lewis细胞所致的脾指数和胸腺指数下降，同时可调控XBP1介导的内质网应激反应调节免疫和抑制肿瘤生长[7]。巨噬细胞作为生物体内不可或缺的免疫细胞，已成为许多学者抗癌研究的主要目标。黄芪甲苷可以增强巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的能力，直接对抗肿瘤细胞，也可以增加巨噬细胞STAT1的磷酸化水平，启动iNOS、IL-1β等靶基因转录促进M1型巨噬细胞极化发挥抗肿瘤的作用[8]。黄芪多糖通过平衡细胞促炎/抗炎也实现了M1型巨噬细胞极化，进一步抑制肿瘤增长。

1.3 免疫调节 免疫功能强弱与人体多种疾病有密切联系。除上述提到的癌症，还包括自身免疫病如系统性红斑狼疮、银屑病等。Th17和Treg作为CD4+T淋巴细胞的亚群，二者平衡性维持机体免疫稳态。黄芪糖蛋白在抑制JAK-STAT3信号的同时降低Th17转录因子RORγ，下调Th17，激活JAK-STAT5通路，提高Treg转录因子Foxp3表达；上调Treg以调节Th17/Treg平衡[9]。过敏性鼻炎的发生主由免疫细胞及其因子参与，前文提到的黄芪甲苷可调控PD-L1对抗肿瘤，研究证明PD-L1和其受体作用影响Th17/Treg的平衡亦可缓解过敏性鼻炎的病理特征[10]，因此黄芪甲苷以PD-L1途径治疗过敏性鼻炎也具极大可能性。影响巨噬细胞是调节免疫的另一途径，黄芪提取物可抑制自身免疫性脑脊髓炎模型小鼠CD4+、CD11b+巨噬细胞、CD11c+细胞百分比，抑制外周免疫细胞激活从而抑制进一步炎症[11]。黄芪多糖调节细胞免疫通过增加模型鼠脾淋巴细胞和腹膜巨噬细胞的吞噬作用，进而改善模型小鼠胸腺指数和脾脏指数、恢复受损胸腺及脾脏组织，其对免疫器官作用使受损脏器免受抗癌药更大的损害[12]。黄芪对巨噬细胞的调节作用呈双向性，正常培养的巨噬细胞RAW264.7和LPS刺激培养的巨噬细胞对黄芪总黄酮作用的反应相反，且剂量依赖[13]。黄芪强有力的免疫调节作用提示其可能通过诸如激活免疫效应相关细胞活化及降低有害黏附分子途径提高机能。

1.4 抗炎、抗氧化、抗衰老 炎症反应是许多疾病发生后的常规表现。黄芪总黄酮可抑制MAPKs通路关键蛋白p38和JNK过度磷酸化以及iNOS和COX-2表达，进而抑制炎症生成[14]。黄芪甲苷能减少星形胶质细胞激活释放更多的促炎分子、促进已激活的星形胶质细胞分泌保护因子，改善细胞炎性微环境抑制AD、PD引起的炎症因子释放。

抗氧化抗衰老方面，黄芪甲苷减少AD小鼠脑内ROS、MDA含量，增加NADPH氧化酶亚基gp91phox和p47phox蛋白表达，升高SOD、GSH-Px活力保护神经元[15]。除经典通路外，黄芪甲苷还可以上调细胞自噬减轻氧糖剥夺/复氧复糖诱导的PC12细胞氧化损伤而保护神经[16]。线粒体功能失调会使ROS增多，黄芪不仅直接减少ROS，还可以调节线粒体相关蛋白平衡性，稳定线粒体进而减轻ROS造成的氧化损伤。氧化应激是衰老发生的主要原因之一，黄芪通过增强抗氧化酶活性、减少氧化代谢产物改善氧化应激，发挥抗衰老作用。

1.5 其 他 诸多研究表明，黄芪在保护肝肾，保护神经、改善代谢等方面也有明显作用。黄芪多糖类、黄酮类、皂苷类等可以减轻肝纤维化而保肝。一定浓度黄芪溶液调节经典的p38MAPK通路上下游蛋白对抗大鼠肝纤维化，并降低肝损伤指标ALT、AST，而药液浓度增加也未见肝脏毒性作用[17]。肾脏保护方面，黄芪甲苷抑制PI3K/Akt信号通路增加FoxO1活性减缓糖尿病肾组织损伤[18]。在神经保护方面，黄芪对中枢神经和外周神经均有作用。黄芪甲苷激活脑缺血模型鼠靶标HIF-1α通路保护神经元再生细胞NSCs[19]，也可以保护视神经细胞免受高糖培养的损伤。另外，叶妮等[20]发现黄芪多糖还可以使C17.2神经干细胞定向分化为目标细胞，这为临床治疗神经退行性疾病提供了新思路。除此，黄芪还能以基因表达调控的形式调节细胞耐药性[21]。

2 黄芪的临床应用

2.1 治疗心肌疾病 临床应用黄芪治疗病毒性心肌炎(VMC)较广泛。VMC是病毒损伤心肌细胞后，诱发机体产生的自身免疫反应。持续的病毒感染会造成心肌损伤加重。病毒性心肌炎在中医上归为“胸痹”范畴，李佳等[22]综合分析大量病毒性心肌炎治疗的用药情况，黄芪的用药频次占比达42.17%。不仅中老年为VMC的患病群体，小儿患病群体在临床也较常见。临床使用黄芪颗粒可减少患儿心肌炎症因子进而减轻损伤，调节T淋巴水平提高细胞免疫利于患儿预后恢复，联合西药治疗也显著有效。一项96例患儿分组治疗临床试验中，黄芪注射液联合磷酸肌酸钠干预效果更优，其心肌酶谱中CK、CK-MB、cTnI水平更低，更大程度上减轻心肌损伤[23]。与曲美他嗪联用对患儿治疗有效率高达89%，且未有明显的不良反应发生[24]。黄芪注射剂对急性心肌梗死也具显著疗效。既可以改善急性心梗患者心功能，调节NO、SOD和内皮素(ET)水平而改善血管内皮功能，也可以缓解患者疲劳、自汗、胸闷等症状。

2.2 治疗认知疾病 众所周知，认知活动是人不可或缺的脑部功能。认知障碍的影响因素是多方面的，轻度的认知受损若不及时治疗则会发展成阿尔茨海默病。对此应把控及时、有效的治疗原则。多奈哌齐是临床常用痴呆治疗药，与其单用治疗效果相比，联用黄芪注射液明显改善患者认知功能，同时还降低了认知障碍患者用药后腹泻、失眠、疲劳等不良反应发生率[25]。与丁苯酞软胶囊联合治疗，血管性痴呆患者认知能力改善效果更显著，患者生活能力也明显提高[26]。董华[27]通过宫内窘迫造模方法，构建新生大鼠脑部缺氧引起的认知障碍模型，在黄芪总苷的干预下，其海马内Tau蛋白磷酸化水平下降，学习记忆能力显著提高。这对临床新生儿认知障碍治疗具有指导意义。

2.3 治疗癌症 癌症一直以来都是临床上病死率高的疾病，现对癌症患者治疗仍旧以手术治疗为主，但手术风险较高 。中药抗癌作用一直用于临床研究，黄芪的免疫增强作用对多种肿瘤类型有明显干预作用。一项卵巢癌治疗的临床观察显示，与紫杉醇联合顺铂对照组相比，加用黄芪注射液对患者病情的控制和治疗有效率显著增加，其通过降低血清炎症因子、提高CD4+/CD8+，可完全逆转肿瘤发展进程、抑制新病灶生成从而改善患者的生活质量、提高治愈率[28]。老年肺癌化疗患者使用黄芪多糖注射液可改善化疗所致骨髓移植现象并提高化疗效果。黄芪与现代医学技术联用也有不同的作用，如联合131I核素化疗手段可减少化疗的不适反应，更大程度改善分化型甲状腺癌患者生活质量、提高生存率[29]。黄芪多糖联合红外(IR)治疗发现，黄芪可增加人鼻咽癌对IR的敏感性，间接使癌细胞凋亡数量增加[30]。免疫力受损的癌症患者更易接受药物刺激，黄芪多糖就可减缓西药引起的肝脏损伤。张乔等[31]还对比了黄芪、苦参、皂角刺的抗肝癌效果，黄芪对癌细胞的作用强度和效果比其余二者更优。肝癌细胞的转移与巨噬细胞的浸润密切相关[32]，而黄芪可调节巨噬细胞表型抑制肿瘤发生发展。这说明免疫增强作用在肿瘤治疗上不可或缺，而黄芪作为免疫调节剂，治疗癌症有更大的应用前景。

2.4 治疗糖尿病及其并发症 糖尿病是代谢紊乱性疾病，由紊乱引起的一系列并发症会使患者生活质量大幅度下降。黄芪注射剂或其复方对某些并发症均有显著治疗效果。多项临床观察表明黄芪及复方对糖尿病肾病有显著辅助治疗作用，对三期患者也有效。主要治疗环节包括减少尿微量白蛋白排泄量、降低炎性因子、提高血清renalase释放、降低尿液PCX表达量、降低患者肾功能指标。与其他药物联用可改善胰岛素敏感性、增加机体对胰岛素利用率，协同降糖药物降低血糖[33]。巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞等免疫细胞大量的浸润对肾脏炎症和纤维化形成有极大影响，过激的免疫应答未必对机体有益。黄芪对免疫的双向调节作用一直被探究和证明，因此从免疫细胞角度诊治糖尿病肾脏疾病有重要意义。糖尿病视网膜病变、神经病变也是黄芪辅助治疗的对象。黄芪注射液或黄芪颗粒均可改善患者的视力及眼底病况。不同治疗手段有助于黄芪制剂的作用发挥。定向的穴位注射黄芪注射液可显著改善糖尿病下肢动脉硬化闭塞患者血液流变性和肢体慢性缺血状态，治疗有效率高达95%[34]。

2.5 影响自身免疫性疾病 免疫性疾病是由于免疫系统缺陷或亢进而引发。银屑病又称牛皮癣，多被认为是基因遗传调控、免疫机制介导所致。黄芪注射剂使β-catenin mRNA表达下降，在不同浓度下对人永生化角质形成细胞的增殖均有抑制作用[35]。联合西药可协同治疗寻常银屑病患者免疫紊乱状态，以平衡Th1/Th2和外周血淋巴细胞IL-2及受体表达实现[36]。系统性红斑狼疮(SLE)是涉及多脏器的炎性结缔组织病，狼疮性肾炎就是其常见合并症。现临床多用免疫抑制剂干预，但是对患者免疫力有长期削弱的弊端。一项病例报告显示[37]，在运用黄芪复方基础上双倍增加黄芪使用量，患者精神萎靡、水肿等急性症状得以改善。尿蛋白、血沉、肝功能指标也回归正常。李倩倩等[38]综合评价了黄芪对SLE的影响，盲目使用黄芪会加重SLE，这从侧面表现出黄芪应辨证运用于SLE患者，根据不同的证型，可采用合理的黄芪组方干预SLE，而对于黄芪能加重SLE还欠确凿的证据。

3 小 结

众多研究均反映出免疫系统在机体内起关键作用，如何维持免疫平衡以治疗疾病将是临床医师们永恒的话题。中药制剂的临床作用有大有小，有正向、反向，这不仅在于中药本身，更在于治疗手段，药物剂型、人的体质等多方面因素。如黄芪纳米粒通过口服干预脓毒症诱发的心肌功能障碍小鼠的异常指征[39]，这正是利用了纳米粒亲和力高的优势增加黄芪效用力度。黄芪应用于临床现往往采用注射剂，但在新药开发过程中，可以采用不同的制剂剂型扩大黄芪的广度和深度。由药理作用和临床效果可明确得知，黄芪对多数疾病的干预效果多与免疫功能调节有关。现临床应用的注射剂虽然显现对多种疾病有效，但具体的机制还仍停留在动物研究上，并且与个别临床机制研究不一致。未来应深入研究黄芪的临床机制，这将为黄芪应用的有效性提供更确凿的证据。