子宫内膜异位症中西医认识及治疗研究进展

陈亚杰 ，闻 姬

(1.山东中医药大学，山东 济南 250014；2.山东中医药大学第二附属医院，山东 济南 250014)

子宫内膜异位症(Endometriosis，EMs)指具有活性的子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位，简称内异症[1]。属于育龄期女性常见的妇科良性疾病之一，但有侵袭、转移、浸润等恶性生长的特点。有关于其发病机制的探讨，至今尚未明确。中医学根据其症状，将其归属于“痛经”“癥瘕”“月经病”“不孕”等范畴，血瘀是内异症最基本的病理基础，与多种病理因素相作用，贯穿内异症的发生发展始终。内异症引起的进行性痛经、慢性盆腔痛及性交痛、月经失调、不孕等症状严重影响女性的生活质量，随着中西医认识不断深入，越来越多研究者开始寻找更加安全可靠的治疗方式，本文主要将近几年对内异症的中西医认识及治疗研究进展综述如下。

1 西医学认识

EMs发病机制的病理生理学研究:关于EMs的病因病机，国内外专家的认识从“经血逆流”发展到“在位内膜决定论”。子宫内膜碎片向腹腔位移，必须避免免疫清除，然后要经过黏附、侵袭、血管形成这些额外步骤，并且持续的生长和存活。有关于EMs的其他形成因素，一直以来也是研究讨论的热点。目前该疾病被揭示的几个分子特征:遗传易感性、炎症、雌激素依赖性和孕激素抵抗，也更好的补充解释了该疾病发病机理[2]。

1.1 遗传易感性 影响子宫内膜细胞移植倾向的基因改变可能是遗传的，EMs有强大的家族聚集现象。一项基于双胞胎的数据分析显示[3]，EMs的遗传可能性约为47%。表观遗传学表明[4]，EMs发病与DNA甲基化改变密切相关，染色体10q26、20p13和7p15.2上的区域存在导致家族性EMs的多态性。目前已经发现了与EMs相关的基因中有显著的DNA甲基化变异，包括E-cadherin、环氧合酶2和同位序列A10基因。最近一项调查研究[5]表明,白细胞介素(Interleukin，IL)-12B启动子区域的异常甲基化可能与EMs患者的mRNA水平显著增加有关。

1.2 免疫因素与炎性细胞因子 正常情况下，反流的子宫内膜组织应被免疫系统从腹膜清除。近年来，EMs患者腹腔液中的IL-6被认为是一种可能的抗自然杀伤细胞对自身子宫内膜碎片杀伤作用的免疫抑制剂[6]。EMs腹膜腔内种植体的存活依赖于血供的建立，它的密集血管化为正在形成的病变提供了氧气和营养。此外，EMs患者的腹腔液中存在大量的血管生成因子和炎性细胞因子，其中基质细胞衍生因子-1、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)及其他血管生成因子(IL-6、IL-8和TNF-α)均可参与介导血管生成过程，为异位内膜的移植提供足够的血液供应[7]。

1.3 雌激素依赖性、孕激素抵抗 长期以来，临床一致认可EMs是一种雌激素依赖性疾病。子宫内膜细胞的增殖和功能性子宫内膜层血管的重建是由雌二醇(E2)与其核受体相互作用所致。与同位子宫内膜相比，异位组织中芳香化酶表达增加，17β-羟基甾体脱氢酶2型表达减少，使局部生物可利用的E2浓度显著增加，刺激前列腺素(Prostaglandin，PG)E2产生，从而进一步刺激芳香化酶活性，进一步促进子宫内膜碎片植入腹腔[8]。研究表明[9]，EMs病变表现出相对于同位子宫内膜的孕激素受体表达的总体减少和孕激素受体-B的缺失。Bulun等[10]通过测定孕激素诱导的催乳素mRNA水平，显示EMs间质细胞对孕激素的反应性降低。这种抗药性确保了局部E2浓度的增加，从而进一步促进EMs的生长。

1.4 其他因素 研究显示[11]，氧化应激(Oxidative Stress，OS)在促进EMs相关炎症介质(如细胞因子、活性氧、PG等)的生成中起到关键作用。此外,也有研究者提出，OS可能参与子宫内膜的血管生成并影响了EMs的发展。

此外，近年来也有许多学者将目光转移到微生物与EMs的关联上。研究发现了子宫内膜上183种不同的细菌系统类型[12]。也有人提出在EMs患者中发现的关键微生物失衡，可能导致子宫内膜异位症的炎症特性。

2 中医学对于EMs的认识与研究

2.1 古代中医学对于EMs的相关描述 受限于复杂的历史原因,古代中医学并没有与EMs具体对应的病名。但是，仍能找到一些类似EMs症状的中医描述及理解,如张仲景在《金匮要略》篇提到“带下，经水不利，少腹满痛……”,巢元方在《诸病源候论》中指出“子门瘕,月水不时,乍来乍不来,此病令人无子”，张景岳在《景岳全书》中提到“瘀血留滞作癥,惟妇人有之……,则留滞日积而渐成癥矣”等等。其中提到的“痛经”“月经过多”“癥瘕”等中医病名也从症状特点上与当今的EMs极为相似，表明古代中医先贤对于EMs已经具备了一定认识。

2.2 当代中医学对于EMs的认识与研究 对于EMs成因的基本认识：当代中医认为EMs的病位主要在胞宫、胞脉，与肝、脾、肾三脏密切相关，为血瘀证。“离经之血”化作瘀血导致经络运行不畅，“不通则痛”从而引发痛经、月经失调甚至不孕等临床症状，故此活血化瘀可作为中医治疗EMs的根本大法。此外，不同医家对本病的中医病因病机认识不尽相同。包括“痰湿成瘀”“气滞成瘀”“肾虚成瘀”“寒凝成瘀”“热灼瘀阻”等多种成瘀理论，在以瘀血为中心的思想指导下，更加丰富和完善了中医学对EMs的认识。

3 西医治疗

对于EMs的治疗，根本目的是“缩减和去除病灶，缓解和控制疼痛，治疗和促进生育，预防和减少复发”。在此基础上应根据患者的年龄、症状、病变类型以及对生育的要求选择个体化治疗方法。药物治疗和手术治疗是应对EMs的两大武器。其中，药物治疗仍是目前治疗EMs临床症状和预防术后复发的首选方式。

3.1 激素疗法 雌激素依赖性和孕激素抵抗，是EMs的显著特征，也是参与发病的重要机制。激素改变可能会对子宫内膜细胞增殖、附着于间皮层和(或)逃避免疫介导清除的能力造成影响。因此，促进低雌激素的腹膜环境，阻断雌激素分泌及其受体活性和激活孕激素受体是激素治疗的主要靶点。如口服高效孕激素联合相对较小量的雌激素，通过抑制垂体促性腺激素分泌，形成低雌激素环境，使患者处于“假孕状态”，从而导致闭经和异位病灶萎缩，还具有抗血管生成活性和抗炎作用；使用药物如米非司酮、孕三烯酮及达那唑等[8]；使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-α)可在短期促进垂体LH和FSH的释放，阻断垂体中的 GnRH 受体来诱导低雌激素状态，出现暂时性闭经，又称“药物性卵巢切除”疗法；如前文所提，芳香化酶在内膜异位组织中表达增加，将雄激素转化为雌激素，雌激素刺激PGE2产生，进一步刺激芳香化酶活性，从而促进子宫内膜碎片植入腹腔。芳香化酶抑制剂可抑制这种循环，在减轻疼痛、缩小病变及改善患者生活质量方面效果尚佳[13]。

近年来，GnRH拮抗剂在治疗EMs中的应用是研究热点。其中口服制剂恶拉戈利(Elagolix)、瑞卢戈利(Relugolix)是治疗EMs的新药研究热点。Elagolix主要以剂量依赖的方式来抑制垂体和卵巢激素的产生，低剂量使用可导致部分抑制，高剂量使用可接近完全抑制，同时能够维持循环中所需的E2水平，在缓解EMs相关疼痛症状的同时，尽可能地避免了低雌激素状态带来的副作用[14]。此外，Elagolix在正常剂量范围内使用不会增加患者子宫内膜的厚度，同时任何剂量使用都不会影响抗苗勒氏激素水平或卵巢储备功能。Elagolix常被用于治疗与EMs相关的中、重度疼痛。Relugolix一种新型口服GnRH拮抗剂，它主要是通过抑制垂体前叶的GnRH受体，快速降低LH和FSH的循环，从而抑制雌激素的水平，缓解EMs症状[15]。近来已经被一些国家批准用于治疗子宫肌瘤，同时，为了评判Relugolix对EMs的治疗效果及其安全性的III期试验正在进行中。

3.2 非激素疗法

3.2.1 免疫调节剂：随着免疫相关研究的不断深入，免疫调节剂也成为寻找新型治疗方式，开发新药的研究重点。研究表明[16]，依那西普(Etanercept)作为TNF-α拮抗剂可有效降低EMs大鼠血清TNF-α、VEGF和IL-6，从而起到控制炎症、抑制血管生成、阻断病情进展的作用。近来也有研究表明[17]，雷帕霉素(Rapamycin)可以抑制mTOR通路以此治疗坐骨神经EMs疼痛，此外还可通过自噬作用诱导病变细胞凋亡，抑制异位内膜病灶形成。

3.2.2 抗血管生成药：EMs植入物的发展离不开血管生成这一步骤。为探索治疗EMs新药，许多抗血管生成药物正处于实验研究中。VEGF抑制剂沙利度胺(Thalidomide)[18]主要通过清除 VEGF 受体、减少VEGF 和成纤维细胞生长因子的分泌，从而抑制血管生成，并以此抑制 EMs 病灶的生长和侵袭，同时还有免疫调节和抗炎的作用。

3.2.3 抗氧化剂：目前，有关抗氧化剂在治疗EMs患者中的研究较少。其中ω3 脂肪酸及他汀类药物是关注热点。体外研究表明，ω3 脂肪酸可以减少EMs基质中炎症介质的释放，同时也可使小鼠异位病灶面积大幅度减少[19]。临床试验[20]中，保守性手术治疗后的EMs患者口服ω3 脂肪酸(800 mg/d)1年，慢性盆腔痛及性交疼痛的症状均有改善。研究[21]表明，他汀类药物可以通过减少EMs大鼠的VEGF和基质金属蛋白酶9的表达，减少EMs基质细胞的增殖，抑制它们的黏附，减少异位病灶，如阿托伐他汀、辛伐他汀。

3.3 手术治疗 手术治疗的目的主要是去除病灶，分离粘连使输卵管和卵巢解剖结构正常化，改善患者盆腔环境。手术类型主要包括异位病灶电凝术、异位病灶切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿引流术、卵巢子宫内膜异位囊肿开窗后消融术或电凝术、卵巢异位症囊肿剔除术、粘连分解术以及输卵管复通术等。手术方法的选择主要取决于病变类型、部位及程度，对浅表部位病变建议行局部病灶切除或消融术，对深部浸润型EMs建议完全切除。在某些情况下，普遍认为需行根治性手术来缓解 EMs 相关疼痛，如骶骨前神经切除术、卵巢或子宫切除术。此外，患者的需求也是考虑的重点。对于有生育要求的患病女性来说，保留子宫和至少一个卵巢的保守性手术仍是首选方法。相比于开腹手术，腹腔镜手术治疗出血少、耗时短，更方便，术后并发症少，更能保存患者生育力[22]。

3.4 RNA治疗 近期的一项动物实验[23]表明，长链非编码 RNA BANCR 抑制剂可能通过抑制 ERK/MAPK 信号通路的激活来治疗EMs。研究表明[24]，微小核糖核酸(miRNAs)通过参与血管生成、细胞凋亡和雌激素合成等过程，在EMs的发病机制中发挥潜在作用。提示其是EMs的潜在治疗靶点。但miRNA 功能十分复杂，目前相关研究还未找到合适的传递系统来增加 miRNA 的稳定性，保护其在传递过程中不被降解。因此，RNA治疗新药的研究仍需不断探索。

3.5 辅助生殖技术 辅助生殖技术是治疗不孕症的重要手段。EMs是一种综合性疾病，会影响患者的卵巢储备功能、卵子发育以及输卵管功能，甚至影响受精卵结合，从而影响受孕。目前体外受精-胚胎移植和人工授精并不能作为子宫内膜异位症的主要治疗方法，但是由于EMs复发率高，对于有生育计划的患者应积极采用。

4 中医治疗

辨证论治是中医学认识疾病和治疗疾病的基本原则。活血化瘀是中医治疗EMs的根本大法，此外结合具体证型，辅以祛痰、理气、温经散寒、补肾、清热等分证施治。

4.1 内治法

4.1.1 使用较为单纯活血化瘀方式治疗EMs：临床使用方剂活血消癥汤加减(黄芪、生水蛭、虫、王不留行等)对于改善EMs的临床症状、调节激素水平方面有不错疗效[25]。此外，一项动物实验[26]证实，活血化瘀消癥法能够阻断TGF-β1基因的表达，从而有效改善EMs患者盆腔黏连症状。

4.1.2 使用祛痰兼活血化瘀方式治疗EMs：研究发现应用祛痰兼活血化瘀法治疗EMs的患者微循环障碍与血液流变学指标均有明显改善。杭颖等[27]在保留桂枝茯苓丸原方活血化瘀消癥止痛之功的同时加入海藻、昆布软坚化痰，研究显示能够显著改善EMs患者痛经症状，缩短痛经时间的同时缩小卵巢内囊肿。

4.1.3 使用理气兼活血化瘀方式治疗EMs：临床研究[28]发现，采用丹莪妇康煎膏联合孕三烯酮治疗EMs患者3个月后，患者血清CA125、TNF-α和IL-6水平明显降低，且联合用药组疗效明显优于孕三烯酮对照组，不良反应发生发生率降低。谭妙群等[29]使用行气逐瘀止痛方(延胡索、黄芪、当归、五灵脂、肉桂、丹参、桃仁、香附、生蒲黄)联合醋酸甲羟孕酮治疗气滞血瘀型EMs患者，发现治疗总有效率(88.3%)显著高于对照组(单用醋酸甲羟孕酮)(70.0%)。

4.1.4 使用温经兼活血化瘀方式治疗EMs：祝捷[30]认为妇女在经期、产后时感受寒邪是引发EMs的关键因素之一，采用当归四逆汤加减治疗EMs患者3个月后发现患者血清CA125、IL-8、E2和孕激素水平、盆腔包块水平及不良反应发生率均显著低于服用孕三烯酮胶囊的对照组。刘枚[31]通过使用少腹逐瘀汤联合孕三烯酮治疗寒凝血瘀型EMs患者，发现其对于患者的痛经、腰骶肛门坠胀、月经周期、经期、形寒肢冷症状症状改善明显优于仅口服孕三烯酮的对照组。

4.1.5 使用补肾兼活血化瘀方式治疗EMs：王自平认为瘀血是EMs的发病的关键因素，而肾气亏虚是其发生的根本基础，提出了“补益肾气治其本，活血化瘀治其标”的治则[32]。李琳[33]发现使用补肾活血化瘀法能显著改善EMs患者的血液流变学指标和性激素水平。

4.1.6 使用清热兼活血化瘀方式治疗EMs的研究：EMs常成慢性进展趋势，中医理论认为“瘀久化热”，所以清热与活血化瘀并重的方法在中医临床上也十分常见。何珏等[34]设立研究组予清热化瘀方(大血藤、蒲公英、川楝子、牡丹皮、生蒲黄、赤芍等)，对照组30例予活血化瘀代表方剂血府逐瘀汤，治疗3个月对比分析后发现清热化瘀方在改善痰瘀互结型EMs患者高凝状态、盆腔黏连程度、疼痛以及缩小异位病灶等优于对照组。此研究的亮点之处在于直接将清热化瘀法与单纯的活血化瘀法进行对照比较，从而强有力地佐证使用清热兼活血化瘀的方式治疗EMs的有效性。

4.2 其 他 除上述内服疗法外，中医治疗EMs还可应用针灸、中药保留灌肠等方法。中医认为，针灸可以温经通脉,活血化瘀,并且能调节人体内分泌功能,改善机体免疫力及局部微循环,这可以抑制EMs患者疼痛、子宫内膜异常增生及出血等症状。此外，还存在针刺、艾灸结合中药的治疗方式，但不外乎针灸本身温经通脉,活血化瘀之效。 中药保留灌肠的方法由于直接将药物纳入直肠，避开首关消除作用，提高了药物的生物效用率，减少了药物对消化道的刺激作用。万德馨等[35]应用红藤汤灌肠于EMs保守手术后痛经患者,痛经缓解率明显高于应用布洛芬的对照组，且更安全。

5 小 结

综上所述，EMs复杂的发病机制给我们认识和探索新药带来了许多困难。虽然仍没有明确的发病理论可以解释EMs的所有表现，但随着技术进步和研究不断深入，我们正在从多角度去诠释和完善认识，而且这些理论之间相互联系，包括基于分子水平的研究、氧化应激、微生物等，都可为EMs未来的治疗提供相关靶点。

对于西医学来讲，激素疗法仍是治疗首选，但其副作用及复发率高仍是临床应用的问题所在。因此新药的研究旨在能够更好的缓解患者疼痛、提高妊娠率、减少不良反应、避免复发及改善生活质量。本文所提及的治疗方式和药物，大多数已经投入临床使用，但有一些新型药物目前仍处于试验阶段，其安全性和有效性仍待进一步研究。其中芳香化酶抑制剂和GnRH拮抗剂在后期试验中已经取得了最有希望的效果。中医在治疗EMs中也发挥了整体观念和辨证论治的优势，在保障EMs患者的生育力上起到了积极作用。但无论是药物治疗还是手术治疗，无论是中医治疗还是西医治疗，单独应用于EMs患者都有一定的局限性，因此探索药物与手术结合，中医与西医结合的方法，对于为EMs患者提供个体化治疗方案具有重要意义。