中医时间医学在针刺治疗高血压中的降压作用研究进展

舒 娅，杨华元

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海市浦东新区三林社区卫生服务中心，上海 200124)

中医时间医学是在中医学传统理论指导下研究人体生命活动的周期性变化规律，以指导临床诊治、养生及预防的一门科学，《内经》是中医时间医学最早的理论起源[1]。原发性高血压是常见且严重危害人类健康的心血管疾病，以体循环动脉血压升高为特征，容易引起心脏、血管等器官结构与功能的改变，导致心、脑、血管等靶器官病理性损伤。血压受生物节律影响，具有明显的昼夜节律，高血压伴随着血压昼夜节律的异常，高血压治疗的目标是平稳降压，恢复正常血压节律，减轻靶器官损害。针刺治疗高血压疗效肯定，不良反应较少，无药物的毒副作用[2]。本文从中医时间医学角度出发，结合生物节律对血压的影响，探讨高血压病的针刺时间治疗学及针刺降压的生物节律相关作用。

1 中医时间医学在高血压治疗中的应用

在中医传统医学理论中，有着诸多对时间节律与人体生理病理之间关系的描述，“人以天地之气生，四时之法成”“人与天地相参也，与日月相应也”，说明人与自然界有着密切的联系，人是自然规律的产物，四时气候的变化及环境因素影响着人体内的阴阳平衡。人体的阴阳消长与自然界的阴阳消长之间联系密切，即所谓“平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”。“春善病鼽衄，仲夏善病胸胁，长夏善病洞泄寒中，秋善病风疟，冬善病痹厥”则总结了四季发病的规律。基于时间节律与人体生理、病理的关系及对人体健康的影响，以及人体与自然界阴阳转换规律，《内经》时期便提出“天人相应”“天人合一”的整体观念，也因此确定了因时治疗、按时取穴针刺法、冬病夏治法等一系列中医时间治疗方法[3]。

子午流注[4]是中医时间医学最典型的应用方法，其学术思想源于《内经》，最核心的理论基础是天人相应，在此基础上按照营卫的运行规律在经气行至各脏腑经络时进行针对性的针刺，阎明广的《子午流注针经》是现存最早的子午流注专著。子午流注法根据十二时辰中人体气血的阴阳消长变化规律选取穴位进行治疗。血压受生物节律的影响有着明显的昼夜节律性，正常生理状态下，人体血压呈双峰一谷、昼高夜低的杓型变化，第一次血压高峰出现在8∶00～10∶00，属阳中之阳，阳气逐渐旺盛，且辰时为人体阳明经主时，该经多气多血，故血压在阳气的鼓动下达到一天的峰值；第二次血压小高峰出现在16∶00～18∶00，属阳中之阴，阳渐衰而阴渐盛，且为少阴肾经与膀胱经主时，两经主一身之元阴元阳，同气相求，血压第二次达峰；低谷在0∶00～2∶00，属于阴中之阴，为一天当中阴气最盛之时，且少阳胆经为多气少血之经，与机体阴阳调节、气血运行联系相对较少，丑时虽阴渐退而阳渐进，但仍以阴盛为主[5]。高血压病中血压的昼夜节律紊乱，中医认为人体阴阳失调、阴不制阳、阴虚阳亢是节律紊乱的主要原因。因此，在高血压的治疗中应充分考虑到时间规律对阴阳变化、气血运行的影响。临床研究和动物实验都表明应用子午流注法在高血压治疗中收效良好，赵若谷[6]采用子午流注纳甲法开穴治疗原发性高血压，与对照组相比，尽管在降低收缩压方面两者并无明显差异，但能明显改善高血压病患者的临床症状疗效积分，在降低患者的舒张压方面效果优于对照组。研究者发现[7-8]使用子午流注针刺方法治疗高血压病不仅降压效果显著，还能显著调节高血压患者的昼夜节律，有助于进一步防治靶器官损伤。择时针刺配合西药治疗也是临床常用的高血压治疗方法，研究[9]表明口服非洛地平缓释片基础上加子午流注纳甲针刺法比单纯使用降压药有显著优势，且血压水平越高，辅助降压效果越明显，但子午流注纳甲针刺法可辅助降压的作用机制尚不明确。李洪波等[10]研究发现对高血压患者在口服氨氯地平片基础上予辰时针刺治疗，更有利于血压保持稳定，恢复血压昼夜节律。在高血压动物研究中，王艳君等[11-13]研究发现择时针刺可以降低自发性高血压大鼠总体舒张压和收缩压，尤其在辰时针刺降压效果最好，在子时针刺与卡托普利降低ET-1结果相同，其降压效应与降低血清ET-1有关；与酉时针刺相比较，辰时针刺能更好地改善自发性高血压大鼠的收缩压和舒张压，其效应可能与调节血清褪黑素、5-羟色胺水平有关。

尽管子午流注理论、择时选穴针刺治疗高血压在临床研究和实验研究中都显示出降压优势，但临床中缺乏随机对照的多中心、大样本研究，亦未有择时针刺降压机制的深入研究，针刺的中医时间医学与择时针刺降压的机理还需进一步的研究探讨。

2 生物节律对血压的影响

生物节律是生物体内周期性波动的行为和生理现象，亦称为生物钟，在生物节律的影响下，血压具有24 h的昼夜节律。生物钟由位于下丘脑视交叉上核(SCN)的中枢生物钟和位于其他组织的外周生物钟组成，自从1971年Konopka等[14]在果蝇基因突变实验中发现了生物钟基因的组件，1984年Reddy等[15]首次在果蝇体内分离并克隆出第一个生物钟基因,将其命名为Period。随着科学家们不断地研究探索，解锁了越来越多的生物钟基因，如周期基因1(Per1)、周期基因2(Per2)、周期基因3(Per3)、隐色素基因1(Cry1)、隐色素基因2(Cry2)、Bmal1基因(Bmal1)和Clock基因(Clock)，其中最关键的生物钟基因是Clock和Bmal1基因[16]。研究表明[17]，生物节律是由24 h内生物钟基因的mRNA表达和蛋白表达的周期性变化所产生。已有报道说明，在心血管疾病中存在着生物钟基因和相应的钟控基因的异常表达[18-19]，因而研究生物节律对血压的影响对高血压的治疗有着重要意义。

目前生物节律对血压的调节主要涉及基因敲除或基因突变小鼠，大量动物实验研究证明了生物钟在血压调节中的重要作用。有研究者对出生后小鼠进行Bmal1基因敲除，发现血压的昼夜节律发生变化，说明生物钟基因对血压节律产生影响[20]，研究[21]发现Bmal1基因剔除小鼠的血压比对照组明显降低，血压的昼夜节律也受到影响，其机制可能与儿茶酚胺的产生减少有关。平滑肌中Bmal1基因的剔除可导致血压下降，血压昼夜节律振幅降低，但昼夜心率和运动情况却没有任何变化，表明这种效应特定作用于血压和外周时钟，而不是SCN[22]。Zuber等[23]研究发现尽管Clock基因剔除的小鼠血压节律没有改变，血压却明显降低，且Clock基因剔除小鼠出现轻度尿崩症，其血压降低与尿崩症可能与肾血管张力变化有关[24]。研究[25]表明Per1基因剔除小鼠的血压较低，表明在高血压中，Per1基因的丢失是有保护性作用的。Per2基因突变小鼠在24 h内表现出轻微的心血管问题，舒张压下降，血压的昼夜差异略有减弱，24 h内心率升高[26]。在Per2基因突变体小鼠中观察到的主动脉内皮功能障碍与NO和血管扩张性前列腺素产生减少和环氧合酶1衍生血管收缩剂释放增加有关[27]。对Cry1和Cry2的双基因剔除小鼠的血压研究发现，雄性Cry1/2 基因剔除小鼠与WT对照小鼠相比，表现出盐敏感性高血压。使用盐皮质激素受体阻滞剂后盐敏感性高血压可以得到改善，Cry1/2基因剔除小鼠的血浆醛固酮水平显著升高。虽然Cry1/2基因剔除小鼠在昼夜血压模式上表现出的缺陷尚不清楚，但本研究的结果清楚地表明，肾上腺生物钟在整个血压调节中，特别是在对食盐的反应中起作用[28]。

上述研究通过基因敲除或突变方法证实了生物钟基因Bmal1、Clock、Per和Cry对血压、心率和血压昼夜节律的影响，其作用机制可能与儿茶酚胺减少、肾血管张力变化、醛固酮升高等有关，但血压调节是个复杂的过程，将特定生物钟基因敲除研究其对血压调节的影响具有局限性，且缺乏干预性方法来研究生物节律对血压调节的作用机制，血压调节与昼夜节律改变之间的相关性研究仍需进一步探讨。

3 针刺与生物节律的相关研究

由于生物节律与人体生理功能密切相关，针刺与生物节律之间的研究受到了越来越多研究者的关注，在不同疾病动物模型中，针刺对生物钟基因的有着不同的调控作用，有研究[29]表明，针刺通过提高失眠大鼠SCN内Per1、Per2 mRNA表达，减少失眠大鼠休息期活动量，从而改善失眠大鼠睡眠状况。亦有研究[30]发现针刺治疗可以升高失眠大鼠下丘脑VLPO区与SCN的生物钟基因Clock和Bmal1表达水平，从而恢复正常的昼夜节律，改善睡眠。王颖等[31]研究发现电针可以提高吗啡成瘾小鼠SCN内Per1、Per2基因的表达水平，从而达到缓解戒断症状的目的。在高血压治疗中，针刺的降压作用机制研究已日趋成熟，主要集中在神经-内分泌-免疫调节等传统理论方向，降低交感神经活性，调节相关神经递质起到降压作用[32]；降低肾素、AngII和ALD含量，增加NO水平、降低ET-1水平[33]；调节失衡的免疫系统，减轻炎性反应[34]；提高机体抗氧化能力[35]。由于生物节律在血压调节中的重要作用，随着针刺与生物节律的相关研究不断深入，研究者们未来可依托生物节律理论，进一步从基因、蛋白组学等进行研究，探索择时针刺降压的生物节律相关机制。

4 总结与展望

尽管中医时间医学与生物节律均倡导利用“时间”及“节律”与机体生理病理之间的联系来探讨疾病的预防、发生、发展及治疗，但中医时间医学以传统理论“天人合一、天人相应”为核心，强调四时变化、时间节气和环境因素对人体生理病理的影响；而生物节律以24 h的周期性变化为基础，调控着人体的血压、体温、睡眠等生理功能。平稳降压，恢复正常血压节律，减轻靶器官损害是高血压治疗的目标。随着高血压时间治疗学的发展，高血压的治疗已经从“如何治疗”向“何时治疗”转化，在中医时间医学理论的指导下，子午流注等择时针刺方法在高血压治疗中发挥了重要作用。但在相关临床及实验研究中亦存在不少问题，如缺少随机对照的多中心、大样本研究，针刺穴位选择比较单一，组穴配伍相关研究较少，择时针刺降压机制尚不明确，有待进一步研究探索。随着基因组学、蛋白组学的发展，在之后的高血压治疗研究中，可以将择时针刺与生物节律相结合，更有助于进一步从分子领域探索中医时间医学在高血压治疗中的作用机制，推动高血压时间治疗学的发展。