非HIV 人群患肺孢子菌肺炎危险因素与诊治进展

何婷

(重庆医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科，重庆 400016)

0 引言

肺孢子菌(Pneumocystis carinii)是一种定植于肺部，可造成机会性感染的真菌，在20 世纪80 年代作为AIDS 患者常见的机会性感染而为人熟知，但随着对HIV 的早期有效防控措施，使得获得性免疫缺陷人人群中肺孢子菌肺炎发生机率大大减少，而随着肿瘤患者放化疗药物的广泛应用、脏器骨髓移植、肾脏衰竭需长期透析治疗等非HIV 免疫功能受损的患者人数的逐渐增多，非HIV 人群中肺孢子菌感染的发生率显著增加。在多个关于HIV 阳性的PCP 患者与非HIV 的PCP患者临床表现与预后的研究对比发现，非HIV 的PCP 患者病情进展更快，病死率更高，但目前国内各基层医院对该类人群缺乏足够正式重视，且目前对该疾病高危人群的诊断预测及预防性治疗尚无明确有效的定论。本文对非HIV 人群肺孢子菌肺炎危险因素探讨及诊治进展进行综述，以期增进临床工作者对该疾病认识，进而更好的指导临床工作。

1 病原学与临床特点

肺孢子菌是一种机会性病原体，有明显的宿主特异性，其中感染人类的为卡氏肺孢子菌，主要寄生于人体肺部，研究表明1-2 岁婴儿即有该真菌感染。肺孢子菌肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia，PCP)是由肺孢子菌感染引起的呼吸系统机会性感染，最初因发生于艾滋病患者而被识别，作为艾滋病常见的并发疾病，也是导致艾滋病患者死亡的常见原因之一。肺孢子菌肺炎临床表现无特异性，其主要表现为发热、干咳、呼吸急促、胸痛、疲乏等，随着病情进展，逐渐出现进行性呼吸困难。查体可表现为症征不相符，甚至双肺听诊可无异常，容易被忽视，常常与其他肺部感染之间难以相互鉴别。胸部影像学中常可表现为双肺单发或多发磨玻璃影、斑片影、结节影及肺气囊征。

2 非AIDS 肺孢子菌肺炎研究现状

但近年来，随着免疫抑制剂的使用、合并慢性肺部基础疾病人数的增多，非HIV 免疫功能受损的患者人数的逐渐增多(包括恶性肿瘤，慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病，长期服用激素以及那些接受器官移植后长期服用免疫抑制药物的患者)，这类人群中肺孢子菌感染的发生率显著增加，且相较于HIV 感染人群采用高效抗逆转录病毒治疗”(HAART)及经验性的临床诊疗模式后病死率已有显著下降[1,2]，非HIV 免疫抑制人群的PCP 预防并不受重视，且临床表现缺乏特异性，疾病进展快，已有研究证明非AIDS 人群中的病死率明显高于AIDS 人。国外有报道PCP 患者中59%是NHIV 患者，死亡率为27%，明显高于HIV 感染者的4%，在血液病、肿瘤、风湿性关节炎患者人群中PCP 的死亡率高达35%-55%。并有研究发现NHIV-PCP 中位生存时间为3 个月，明显短于HIVPCP 的12 个月。

3 危险因素

目前国内外文献均对该类疾病危险因素进行过相关分析，已报道的经校正年龄、吸烟史、性别等混淆因素后宿主常见危险因素有恶性肿瘤(尤其是血液系统疾病)、风湿免疫系统疾病(包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、皮肌炎/多发性肌炎[3]、长期使用免疫抑制剂(包括类固醇激素[4]、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素、霉酚酸盐)、接受器官移植、CMV 共感染[5]、使用利妥昔单抗(Rituximab)、使用抗胸腺细胞球蛋白、低BMI、低蛋白血症等[6]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期发生PCP 定植机率较稳定期也有极大增加。并有文献分析淋巴细胞减少[7]、乳酸脱氢酶(LDH)升高、CD4+T 淋巴细胞减少对PCP 感染具有预测意义[8,9]。

4 诊断

4.1 临床表现

肺孢子菌肺炎临床表现并无显著特异性，随着疾病逐渐发展，其可能出现典型表现如发热、干咳、呼吸急促、胸痛、疲乏等，也可能出现腹泻、乏力、消瘦等非特异性表现。查体方面可能出现呼吸急促、心跳加速等表现，且可能出现严重的临床表现与体征不符合。而在此类免疫力低下患者中多合并有其他细菌、病毒的感染，此时查体肺部可闻及明显湿啰音。PCP 患者影像学早期表现多无特异性，甚至可能并无显著改变。随着疾病逐渐加重，多以胸部CT 上出现多发磨玻璃征、铺路石样改变，此外，部分患者可出现单发或多发结节影。

4.2 实验室检查

4.2.1 病原学检查

PCP 诊断金标准为呼吸道标本中检测出Pj。但Pj 无法在体外培养，目前多以诱导痰、鼻咽部分泌物、支气管肺泡灌洗液或经支气管镜取得肺组织中镜检出Pj 滋养体或包囊，现常用的镜检染色方式有六甲基四胺银染色、吉姆萨染色、甲苯胺蓝染色等。而上述检查往往需要足够的标本量与真菌载量，并且与检测者的经验与主观诊断有关。在非HIV 免疫低下人群中PCP 标本难以获得，且标本载量较低，故而导致PCP诊断困难，且易漏诊。

4.2.2 血清学检查

BDG 为Pj 细胞壁的主要组成部分之一，在PCP 患者中BDG 较非PCP 患者升高，故而血清中高水平的BDG 多用以支持PCP 的诊断，而低水平的BDG 可能有助于在人群筛查中排除PCP。虽然国外有项回顾性研究报道当在PCR 检测阳性的肿瘤患者中BDG 值＞200 pg/mL，可能提示PCP 感染，这与其临床诊断一致[10]。然而目前尚无明确的界值用以区分Pj 的定植与感染，且在非HIV 患者中肺孢子菌负荷量低，已有研究表明在非HIV 的PCP 患者中BG 检测存在一定假阴性，故而BG 阴性并不能用于排除非HIV 患者肺孢子菌感染。

4.2.3 分子生物学检查

随着分子生物学技术发展，目前已将聚合酶链反应技术用于PCP 的诊断中。PCR 技术检测较前检测方式具有更高的敏感性与特异性。其中实时定量聚合酶链反应(qPCR)提高了检测的特异性，减少污染，还可根据Pj 基因序列对其耐药性进行进一步探讨；RT-PCR 检测肺孢子菌的mRNA 的表达量更可用于判断感染是否具有活动性。然而PCR 检测技术尚未常规应用于PCP 的临床诊治[11]。

4.2.4 二代基因测序(NGS)

NGS 又称高通量测序，该技术能够对所收集的标本一次性读取几十万至上百万的序列，且无需对感染菌进行体外培养，快速识别感染类型，为病因不明的危重症患者早期及时用药争取时机，对非HIV 危重症患者尤为适用。但该检测技术费用较高，对检测者专业储备要求高，目前更主要应用于危重症患者，并未作为常规检测手段。合理把握该检查技术适应症，能够协助我们区分PCP 定植与感染，帮助临床医师明确病因，协助诊疗[12,13]。

5 治疗与预防

目前治疗肺孢子菌肺炎首选药物为复方磺胺甲恶唑(SMZ-TMX)，其主要作用机制是抑制肺孢子菌的叶酸代谢，从而杀灭Pj，同时临床中还多采用喷他脒、氨苯砜。而复方磺胺甲恶唑容易引起严重的不良反应，且已有研究表明部分病原菌二氢叶酸合成酶(DHPS)基因突变使之对复方磺胺甲恶唑耐药。近年来卡泊芬净逐渐应用于肺孢子菌肺炎治疗中，其主要抑制β-(1，3)-D-葡聚糖合成。研究表明，相较于单独使用复方磺胺甲恶唑，联合卡泊芬净治疗PCP 可减少不良反应，增加疗效。然而，由于缺乏病原学诊断，针对非HIV免疫低下人群却未能采用有效的预防措施[14-16]，几乎所有医院关注的重点均在重症PCP 患者，忽视了非重症PCP 以及非HIV 的PCP，导致PCP 严重诊断不足，同时当重症患者使用SMZ 治疗效果不佳时亦无法科学地根据DHFS 基因突变情况进行抗PCP 方案调整。绝大多数医生缺乏PCP 亦可在NHIV人群发病的意识，加上诊断手段的匮乏导致诊治和研究水平低下。

6 小结

肺孢子菌相较于其他真菌，无法在体外进行培养，故而在疾病诊断中很难取得病原学依据，且其临床表现多不具有特异性，目前我国多采用临床诊断模式，即有艾滋病病史，并出现进行性呼吸困难表现，同时有典型的影像学改变，即考虑临床诊断为肺孢子菌肺炎。而我国虽然PCP 高危人群众多，但PCP 在非AIDS 人群中的流行病学资料缺乏，临床重点关注重症PCP，忽视非重症PCP，采用此临床诊断模式则容易出现漏诊、误诊，造成这类患者容易被临床忽视。