依据络病理论运用眼针配合中药汤剂治疗早期糖尿病肾病(气阴两虚证)的临床研究

杜鹃 邵妍 崔聪

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，病理变化主要为肾小球基底膜的增厚和系膜区的扩张，进而导致弥漫性或结节性肾小球硬化。DN的主要临床表现早期为尿中出现微量蛋白，继而出现持续性蛋白尿，临床症状会出现水肿，高血压，晚期出现严重肾功能衰竭，甚至危及生命。根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]我国20%～40%糖尿病患者合并DN，现已成为CKD和终末期肾病的主要原因。根据2013年的一项回顾性分析显示我国住院2型糖尿病并发肾病的，出现临床蛋白尿的患者中7年内就会进入终末期肾病的人数约有50%，我国住院患者中糖尿病相关CKD的发病率已经超过肾小球肾炎相关CKD，跃居CKD首要病因[2]。因此早期诊断、预防与延缓终末期肾病的发生发展，对提高患者生存率，改善生活质量有重要意义。本研究在临床上根据络病理论应用眼针配合中药汤剂治疗DN取得显著疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2019年1月至2020年1月辽宁中医药大学附属医院康复病房及门诊治疗的DN患者，共90例，按就诊顺序编号，按照随机数字表分为治疗1组(中药汤剂组)、治疗2组(眼针配合中药汤剂组)和对照组，每组各30例。收集试验各组及对照组相关临床资料，包括性别、年龄、体质量、糖尿病病程、DN病程。三组患者一般资料见表1，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表1 三组患者一般资料比较[n，(±s)]

表1 三组患者一般资料比较[n，(±s)]

组别 例数 性别 年龄/岁 糖尿病病史/年 肾病病史/年 体质量/kg男女对照组 30 16 14 62.03±3.64 11.47±0.99 2.93±0.81 68.42±6.07治疗1组 30 16 14 62.26±2.63 10.93±1.38 2.83±0.91 68.62±5.29治疗2组 30 17 13 61.40±3.83 10.83±1.44 3.05±0.65 68.47±4.66

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]中DN诊的断标准制定。尿白蛋 白/尿肌酐(urinary albumin creatinine ratio，UACR)≥30 mg/g和或估算肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)＜60 mL/(min·1.73 m2)。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中医临床诊疗指南释义·糖尿病分册》[3]中DN(气阴两虚证)的诊断标准制定。主证：尿浊、咽干口燥，气短懒言，神疲乏力；次症：心悸不宁，头晕多梦，手足心热，或尿频尿多；舌脉：舌质淡红或红，舌体瘦薄，苔少而干，脉沉细无力。满足上述2项主症、1项次症及1项舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准中DN的西医诊断标准；符合DN(气阴两虚证)的中医诊断标准；符合CKD分期3a期及3b期；年龄40～70岁；生命体征平稳，意识清醒，能够配合治疗；签署知情同意书者。

1.4 排除标准 1型糖尿病；伴有严重的心、脑、肝脏等疾病；其他原因导致的急慢性肾功能损害；1个月内服用过镇静剂或肌松剂者或其他治疗肌张力增高药物者；伴有严重心功能不全，肝肾功能损伤等严重并发病者；对本研究治疗方案不能耐受者；生命体征不平稳，意识障碍，不能配合治疗者。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 对患者进行糖尿病、DN教育，指导患者饮食及运动。针对患者个人情况进行血糖、血脂、血压的干预。根据《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[1]中相关控制目标，应用适合的降糖方案使血糖控制在糖化血红蛋白＜7%，应用他汀类降脂药使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)＜2.6 mmol/L；应用ACEI/ARB类降压药物使血压＜130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，如不能达标配合CCB类降压药物。

1.5.2 对照组 给予患者胰激肽原酶片(怡开片，常州千红生化制药有限公司H19993089)240单位(2片)，3次/d餐前口服。

1.5.3 治疗1组 在给予患者胰激肽原酶片口服同时，给予患者中药汤剂治疗。方药组成为：黄芪30 g、生地15 g、山药15 g、黄精20 g、山茱萸15 g、知母10 g、丹参10 g、茯神15 g、大黄5 g、当归15 g、党参15 g、天冬15 g、麦冬15 g、水蛭5 g。由我院煎药局煎煮，100 mL/袋，早、午、晚饭后30 min温服。1.5.4 治疗2组 给予患者胰激肽原酶片口服及试验1组相同中药汤剂口服同时应用眼针治疗。眼针穴位：双侧肾区、脾区、下焦区，针具规格为0.35 mm×13 mm毫针[苏州医疗用品有限公司，批准文号：苏食药监械(准)字2012第2270864号]。针刺手法：患者取仰卧位，用酒精棉球对所选取的部位进行消毒，右手握住针柄，左手将眼球轻轻推开，以免针刺时误伤眼球。采取15°平刺将针体刺入7～8 mm，使针尖达真皮至皮下组织。进针后无需捻转、提插、行针。留针30 min后将针取出。周一至周五，1次/d，周六、周日休息。

治疗组与对照组疗程均为12周。

1.6 观察指标及评定标准

1.6.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则》(试行)[4]和《糖尿病肾病中医防治指南》[3]对中医证候变化进行证候评分，见表2。

表2 中医证候评分 单位：分

1.6.2 生化指标 ①蛋白排泄率情况：随机UACR比值、24 h尿蛋白定量指标的变化情况。②血生化：肌酐、eGFR指标的变化情况。

1.7 统计学方法 统计分析采用SPSS 20.0，计数资料组间采用χ2检验进行比较；计量资料以(±s)表示，治疗前后组内比较分别采用配对样本和独立样本t检验，疗效组间比较用单因素方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后中医证候总分评分比较三组患者治疗前中医证候评分差异无统计学意义(P＞0.05)。各组患者治疗后的中医证候评分较本组治疗之前有明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；三组治疗后组间比较差异有高度统计学意义(P＜0.001)，治疗2组中医证候评分明显低于治疗1组，低于对照组，见表3。

表3 三组患者治疗前后中医证候总分评分比较(±s)单位：分

表3 三组患者治疗前后中医证候总分评分比较(±s)单位：分

注：与治疗前组内相比较，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 30 28.96±1.81 23.80±2.02*治疗1组 30 29.16±1.72 15.06±1.53*治疗2组 30 29.26±1.63 12.03±1.09*F 0.236 441.759 P 0.790 ＜0.001

2.2 三组患者治疗前后尿蛋白排泄率比较 三组患者治疗前24 h尿蛋白定量差异无统计学意义(P＞0.05)。各组患者治疗后的24 h尿蛋白定量较本组治疗前均有明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；三组患者治疗后24 h尿蛋白定量组间比较差异有高度统计学意义(P＜0.001)，治疗2组24 h尿蛋白定量明显低于治疗1组，低于对照组，见表4。

表4 三组患者治疗前后24 h尿蛋白定量比较(±s)单位：g/24 h

表4 三组患者治疗前后24 h尿蛋白定量比较(±s)单位：g/24 h

注：与治疗前组内相比较，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 30 4.32±0.88 3.16±0.33*治疗1组 30 4.34±0.87 1.92±0.25*治疗2组 30 4.55±0.95 1.55±0.30*F 0.600 24.832 P 0.551 ＜0.001

三组患者治疗前UACR 差异无统计学意义(P＞0.05)。各组患者治疗后的UACR较本组治疗前有明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；三组患者治疗后UACR组间比较差异有高度统计学意义(P＜0.001)，治疗2组UACR明显低于治疗1组，低于对照组，见表5。

表5 三组患者治疗前后UACR比较(±s) 单位：μg/mg

表5 三组患者治疗前后UACR比较(±s) 单位：μg/mg

注：与治疗前组内相比较，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 30 45.80±9.31 36.70±2.27*治疗1组 30 45.73±9.08 31.17±4.13*治疗2组 30 48.23±9.79 26.20±4.85*F 0.688 54.294 P 0.505 ＜0.001

2.3 三组患者治疗前后血生化变化情况比较三组患者治疗前血肌酐差异无统计学意义(P＞0.05)。各组患者治疗后的血肌酐较本组治疗前有明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)；三组患者治疗后血肌酐组间比较差异有高度统计学意义(P＜0.001)，治疗2组尿血肌酐明显低于治疗1组，低于对照组，见表6。

三组患者治疗前eGFR差异无统计学意义(P＞0.05)。各组患者治疗后的eGFR较本组治疗前有明显升高(P＜0.05)；三组患者治疗后eGFR组间比较差异有高度统计学意义(P＜0.001)，治疗2组eGFR明显高于治疗1组，高于对照组，见表7。

表6 三组患者治疗前后血肌酐比较(±s) 单位：mmol/L

表6 三组患者治疗前后血肌酐比较(±s) 单位：mmol/L

注：与治疗前组内相比较，*P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 30 148.97±26.46 136.13±25.02*治疗1组 30 147.50±21.87 121.47±18.09*治疗2组 30 149.50±27.55 111.10±20.39*F 0.049 10.398 P 0.952 ＜0.001

表7 三组患者治疗前后eGFR比较(±s)单位：mL/(min·1.73 m2)

表7 三组患者治疗前后eGFR比较(±s)单位：mL/(min·1.73 m2)

注：与治疗前组内相比较，*P＜0.05。

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3 讨论

DN是糖尿病最常见的微血管病变之一，其发病机制主要与持续的高血糖引起体内多种蛋白质非酶糖基化，进而形成的糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)[5]相关。AGEs为体内一种化学性毒物，能够引起肾小球的基底膜增厚，肾小球肥大，最终导致肾小球硬化，出现功能障碍，从而发生DN。DN的早期如失于治疗会很快进展为终末期肾病，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。所以糖尿病早期的治疗显得尤为重要，而中医的针药并举在DN的治疗上有较大的优势，显著地改善症状、有效地减少临床蛋白尿、延缓终末期肾病的进程。

络病[6]是中医辨证重要的理论基础之一，是指邪气侵入别络、孙络、浮络而发生的病变，是以络脉阻滞为特征的一类疾病。吴以岭院士提出了“脉络- 血 管 系 统 病”[7]和“气 络- 神 经- 内 分 泌- 免疫”[8]网络系统的络病理轮，其理论认为循行于肾中络脉包括气络和血络两部分，肾中血络负责运行血液，滋养肾脏，代谢废物，相当于有肾小球的毛细血管。肾小球的毛细血管在结构上与络脉的逐层细分，窄细迂曲等结构特点相似。肾中气络，运行经气，保证肾主水、藏精等正常生理功能。这与现代医学中肾脏的作用机制极为相符。现代医学认为肾脏是重要的代谢器官，基本功能是生成尿液和重吸收功能，通过排出尿液来清除体内的废物、毒物；并且肾脏还是部分激素作用的靶器官，还负责身体部分激素的代谢。王永炎教授[9]言“络脉有常有变，常则通，变则病，病则必有‘病络’产生，‘病络’生则‘络病’成”。气血运行不畅，气为血之帅、血为气之母，气络与血络共同构成了功能及物质循环的动力。气络虚、血络瘀而致病络，生络病。祖国医学认为消渴病的中医发病机制本来就是阴虚为本，燥热为标。消渴日久阴损及气，根据“久病入络”[10]的中医理论，肾络失于濡养，临床上就可见到DN气阴两虚之证候，如口干口渴、气短懒言、倦怠乏力、轻度浮肿等。气络虚，则经气运行不畅，肾脏排泄及重吸收功能受损，可治离子紊乱；血络瘀，则肾脏失于濡养，尿液生成功能受损，毒物排除不畅，可致尿少、肌酐、尿素等有毒物质增加。故在临床治疗的组方原则为：益气以行气络，滋阴以通血络。黄芪、山药、人参益气，通气络；山茱萸、黄精、生地滋补肾阴，知母存胃津，天冬、麦冬补肺阴；当归、丹参养血活血、大黄凉血活血，通血络，水蛭活血化瘀，通络要药。现代药理研究显示：黄芪[11]中的有效成分黄芪甲苷能够改善肾脏氧自由基，抑制炎症因子，降低尿蛋白，缓解肾脏纤维化。当归、知母配黄芪[12]可降低HPA的表达，抑制肾小球系膜细胞的增生，加强滤过屏障的保护作用，从而保护肾小球。山药中的有效成分山药多糖[13]通过下调高糖激活的AR/P38 MAPK/CREB信号通路，降血糖改善体质，保护肾脏。黄精中的有效成分黄精皂苷[14]可以通过阻断Wnt/β-catenin信号通路的激活，抑制肾小管间质的纤维化。生地配合山茱萸[15-16]可以下调肾皮质部位RAGE、NF-κB、TGF-β的表达，上调GSH表达从而抑制糖尿病大鼠肾小管间质损伤，起到延缓肾小球硬化进程的作用。丹参中的有效成分丹参酮ⅡA磺酸钠[17]具有对血管、血流的双重药理作用，能减少血管内膜增生，提高组织的血流灌注、改善肾脏的微循环，同时还具有清除细胞内氧自由基，改善血脂，促进抗凝等功能。大黄素[18]可以降低IL-6、IL-18等促炎因子表达，减轻DN免疫炎性损伤作用可能与上调AMPKα1活性，抑制TLR4/p65信号通路，减少下游炎症因子释放有关。人参的有效成分人参皂苷Rg1、Rg3[19]可以通过清除氧自由基，减轻炎症反应及抗细胞凋亡等多个通路缓解DN进程。水蛭[20]及其提取物可通过对代谢紊乱、细胞因子、血液流变学、炎性反应、细胞凋亡等方面的调节作用，有效改善DN患者的临床症状，从而延缓病情进展，提高生活质量。

眼针疗法为我院自主知识产权疗法，是根据华佗“观眼识病”和长期的临床探索，由我院已故名老中医彭静山教授创立的一种特色微针疗法[21]。彭老参照五轮八廓学说将眼眶划分为“八区十三穴”，肾主水，坎为水，为正北方向，故肾区为正北，在钟表的左眼相当于12时顺行至1时30分，肾穴在前，膀胱穴在后；下焦为兑为泽为正西，故下焦区位于西方，在钟表左眼为1时30分顺行至3时；脾主土为坤为西南，故脾区在西南方向，在钟表的左眼为7时30分顺行至9时，脾穴在前，胃穴在后。五轮学说中述瞳仁属肾，通过观察瞳仁可判断肾系相关疾病。《证治准绳·眼目集》曰：“内有大络六，谓心、肺、脾、肝、肾、命门各主其一。中络八，谓胆、胃、大小肠、三焦、膀胱各主其一。外有旁支细络，莫知其数，皆悬贯于脑下，通畅血气往来以滋于目。”可见目中血络多，属细小络脉，尤以孙络最为丰富，是五脏六腑之气血上养于目的通道[22]。许宏基等[23]研究发现眼针穴区皮下浅筋膜内均有丰富的躯体感觉神经和血管网(血管网内有内脏感觉神经末梢)，这些神经通过直接或间接的方式与大脑系统(小脑、脊髓丘脑束、锥体束及锥体外系)相联系，疾病的信息能够依附于神经和血管向上运行至眼部，所以对眼周穴区实施刺激能够通过神经将信号传入中枢，进而导致中枢系统兴奋，帮助反射弧恢复或者重建，从而达到改善全身脏腑功能的目的。故针刺脾区、肾区、下焦区不仅能益气养阴活血化瘀而且可以舒经通络。

综上所述，依据络病理论运用眼针配合中药汤剂治疗早期DN能够有效地缓解临床症状，减少临床蛋白尿的产生，提高肾小球率过滤，临床上取得了显著的疗效。