炎症标志物与消化系统恶性肿瘤相关性的研究进展*

陈 蕊 张俊勇 赵 琪

1.山东第一医科大学(山东省医学科学院)研究生院，山东 济南 250013; 2.山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250000；3.山东第一医科大学(山东省医学科学院)，山东 济南 250013

众所周知，癌症是造成人类死亡的主要原因[1]。其中食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌是消化系统较为常见的恶性肿瘤。食管癌是常见的消化道肿瘤，病死率各国差异较大。中国是世界上食管癌高发地区。70%以上的胃癌新增病例和死亡病例来自发展中国家，造成了不容忽视的社会负担[2]，目前在东亚、东欧和南美等一些国家中，胃癌仍是癌症致死的重要和首要原因。肝癌作为最常见的恶性肿瘤之一,其公认的主要特点是发病隐匿,进展速度快,死亡率高。我国目前在肝癌患者身上的投入数额巨大但效果受限，肝癌的早期诊断和治疗持续受到广泛关注。在世界范围内，结直肠癌的病死率已上升至第3位[3]，其中，我国的结直肠癌发病率近年来也呈现较明显的上升态势。目前看来，多种癌症的发病和发展中炎症起着不容忽视的作用[4]。中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)、血小板/淋巴细胞(PLR)、淋巴细胞/单核细胞(LMR)、C-反应蛋白/白蛋白(CAR)作为比较常见的炎性指标，与恶性肿瘤的预后具备较强的相关性。上述炎性标记物介导的炎症在一定程度上参与了肿瘤的发生发展，因此它们对消化道恶性肿瘤的临床治疗以及预后具有重要的指导以及提示意义。

1 炎症标志物概述

在癌症的发展过程中，NLR、PLR、LMR已被广泛研究。大多数研究表明，癌症患者的术后生存率与全身炎症反应有一定相关性[5]。在肿瘤的早期增殖和转移中，全身炎症标记物可对在肿瘤微环境中的促癌炎症进行标记，因为炎症可在其微环境中发挥关键[6]。在肿瘤及其毗邻组织中，炎症因子与癌细胞及其基底结构(细胞外基质)、免疫细胞[嗜碱(酸)性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞等]以及不触发免疫的细胞共存。同时，多种细胞与炎症因子相互作用，因极度免疫抑制微环境而进一步促进了肿瘤的形成[7]。

1.1 中性粒细胞的作用机制

中性粒细胞在人体循环中所有白细胞中占比极大，约50%～70%，在参与氧化应激反应的相对稳态中平均寿命约5.4天。中性粒细胞在癌症的各方面包括转移发挥着潜能，因此扮演着重要角色[8]。在对癌症的炎症反应中，中性粒细胞可能直接与循环肿瘤细胞作用，作为循环血管内皮生长因子的贮存器，并促进其转移。此外，中性粒细胞的代谢产物中，活性氧及蛋白酶被证实在调节肿瘤细胞增殖、血管新生以及转移等方面有明确而具体的作用。近期有研究表明，中性粒细胞可以提示肿瘤细胞的细胞毒性。

1.2 淋巴细胞的作用机制

淋巴细胞通常通过诱导细胞毒性细胞死亡和产生抑制癌细胞增殖和转移活性的细胞因子发挥关键的抑癌作用。淋巴细胞在肿瘤中的浸润增加与肿瘤患者对细胞毒性治疗的更好反应和预后有关。全身治疗前的淋巴细胞减少是血液学和实体恶性肿瘤临床预后的有力预测因子[9]。淋巴细胞减少，和(或)中性粒细胞计数高将引起NLR的升高，继而会降低恶性肿瘤细胞的免疫反应性，进一步增加肿瘤复发的可能。因此，NLR被认为是一个有效的基于炎症的实体瘤预后参数[5]。NLR也被发现是在同一阶段癌症(IIA期)中较差预后的独立预测因子，被证明是辅助治疗评估的一个重要因素[10]。

1.3 血小板及单核细胞的作用机制

血小板释放促血管生成因子及促肿瘤生长因子，例如血小板因子4(PF4)等。这些都促进癌症的进展和内皮细胞的生长[11]。 PLR升高与结直肠癌(CRC)的预后不良有显著相关性[12]。另外，单核巨噬细胞在一定程度上可能抑制了宿主抗肿瘤的免疫能力，进而会促进肿瘤血管生成。此外，单核细胞也可能提供众多癌细胞生长和存活所需要的的营养因子[13]。造血干细胞源性巨噬细胞的直接前体是单核细胞。单核细胞进入肿瘤组织后，可分化为肿瘤相关的巨噬细胞，同时也可促进恶性T细胞的存活，产生各种细胞因子和趋化因子，与肿瘤细胞相互作用同时促进肿瘤的发展[14]。因此，一些研究提示单核细胞增多症为肿瘤预后不良的预测因素。与淋巴细胞相似，单核细胞也是关键免疫细胞[15]。与淋巴细胞相比，单核细胞通过提供营养因子促进癌细胞的生长和存活，从而直接加速癌症的进展。术前LMR是多种癌症的主要不良预后因素。C反应蛋白(CRP)升高是全身炎症的一个标志，被认为是各种癌症患者低生存率的一个预测指标[16]。

NLR和PLR在许多目前的临床研究中被认为是全身炎症的指标，而患者本身没有明显的感染。NLR和PLR的异常尤其是升高时，在预测晚期消化道恶性肿瘤患者术后复发具有一定提示意义。此外，术后3个月NLR和PLR正常化失败可能提示早期复发或持续性疾病。NLR在转移性疾病尤其是肿瘤中淋巴结阳性的鉴别诊断中有较高的阳性预测价值。同时在所有胃肠道恶性肿瘤中，PLR和NLR联合预测晚期癌症具有较单项更高的准确性，但仍需要密切随访[17]。

2 炎症标志物与胃癌的关系

胃癌是常见的消化系恶性肿瘤，世界范围内年发病患者中，超过50%的来自亚洲，而在亚洲中我国即占47%。我国胃癌的病死率在女性和男性均为第2位[18]。近年来，随着检测技术的进步和医疗保健意识的提高，部分患者可以早期接受全身治疗，但我国晚期胃癌患者5年生存率仍低于10%。消化内窥镜是胃肠道常规的检查方法，然而其花费较高且患者痛苦较大并有一定的局限性。同时传统的免疫组织化学方法对病理切片免疫浸润的检测存在异质性和评价方法不一致的缺点。在高危人群中也很难发现深部病变[19]。目前常用的肿瘤标志物，例如癌胚抗原(CEA)和糖类抗原199(CA19-9)，二者在敏感性和特异性方面尚未达到满意水平[20]。因此一个无创、花费较小的检查是值得期待的。

一项早期胃癌患者和健康人群的对照试验[19]中，我们发现NLR和PLR诊断胃癌优于CEA和CA19-9(P<0.001)。在此项研究中，我们把早期胃癌患者与健康人群中的5907例血液样本的变化进行对比，发现NLR和PLR诊断胃癌优于CEA和CA19-9。同时也发现全身炎症标志物在男性患者中比女性患者更有价值。除此之外，有团队对312例早期胃癌患者进行回顾性研究[21]，发现NLR(P=0.009)和PLR (P=0.007)能有效预测早期胃癌的淋巴结转移。

在一项中国的回顾性研究[22]中，将162例可切除胃癌患者按术前PLR或NLR中位数进行分组，30名年龄及性别相互匹配的健康受试者也被纳入这项研究。患者定期随访60个月。利用无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)等两个常用指标进行预后分析。我们发现术前较高的NLR和PLR降低了OS和DFS。同时，Liu及其团队[23]的一项回顾性研究显示：胃癌患者的NLR和PLR增高，提示肿瘤直径越大、浸润越深、淋巴结转移越广泛、TNM分期越晚、分化越低，预后越差。

综上所述，NLR和PLR在胃癌的诊断价值以及对其预后的预测价值是值得肯定的。

3 炎症标志物与大肠癌的关系

大肠癌，包括结肠癌、直肠癌和肛门癌，是所有癌症中发病率位于第3位的疾病，仅次于肺癌和乳腺癌。随着大肠癌发病率的逐年增加，治疗此类癌症的医疗费用和经济负担也在不断上升。患结直肠癌的风险与个人特征(年龄、慢性疾病史、超重或肥胖的存在以及身材高大)或习惯(如食用红肉、加工肉、酒精饮料、缺乏叶酸的饮食和维生素B6)等增加了患病的风险[24]。溃疡性结肠炎等病因尚不清楚的慢性非特异性疾病，也显著增加了随后胃肠道肿瘤尤其是患结直肠癌的风险。在全世界范围内，结直肠癌患者的诊断和治疗总成本很高，很大程度上取决于TNM的初始阶段，第一阶段的疾病成本最低，而第三阶段的成本最高，因为生物制剂单克隆抗体(mAbs)的成本很高。根据不同阶段、预后选取不同的治疗方式，对于发展中国家合理使用资源至关重要。因此寻找经济、有效的炎症标志物将大大减轻此项负担。

诱导程序性细胞死亡、抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性在延缓或预防直肠癌的进展和远处转移中起重要作用[25]。在一项美国的回顾性研究[26]中，1623例患者纳入研究，无论原发灶位于结肠还是直肠，5年和10年总生存率是相似的，两组LMR预后价值也是相似的。同时我们发现LMR优于其他已有的生物标志物(P=0.007)。

在一项R0期施行手术切除的结直肠癌患者和健康人群的对照试验[27]中(n=603 vsn=5207)，已经证实结直肠癌患者NLR和PLR两项指标在实验组与对照组之间的差异具有统计学意义(P<0.05)。在已知的结直肠癌的主要预后影响因素中，NLR高值及PLR高值与预后不良存在相关性，尤其是NLR高值在Cox单、多因素分析中都提示更低的总体生存率。同时在一项罗马尼亚的回顾性研究[28]中，纳入了391例复杂结直肠癌的急诊手术患者，对比其生存时间并使用Cox单、多因素等统计学分析，我们发现PLR是此类患者中的独立危险因素(P=0.000000)，LMR是独立的保护因素(P=0.000000)。

在一项英国的回顾性研究[6]中，该研究纳入了115例经病理证实局部晚期(交界性可手术或不能手术的T3或T4期)，显示在接受放化疗的局部晚期直肠癌患者中， NLR≥5与减少局部复发时间(P=0.014)之间存在直接关系。因此可能是有用的预后指标。

根据以上研究，我们发现LMR在结直肠肿瘤中已得到相关研究并优于其他标志物同时在复杂结直肠癌中也是独立保护因素。NLR可显著降低R0期总生存率并且可能是有用的预后指标。

4 炎症标志物与其他消化道肿瘤的关系

不仅胃癌、结直肠癌与炎症标志物有一定的相关性，已有的研究发现[29]肝内胆管癌患者的高NLR组和LMR组的术后远期预后明显差于低NLR组和高LMR组。在一项中国的回顾性病例研究[30]中，显示在胃肠胰神经内分泌肿瘤患者中外周血中NLR和PLR值明显升高。食管癌的主要特点是高度侵袭性的恶性肿瘤，手术是食管癌患者主要的治疗方式，但是食管癌术后极易复发，给患者家庭带来了较大的经济负担。Tomoyuki等[31]认为，C反应蛋白与前白蛋白比值(CRP/PAlb)是预测食管癌预后的可靠指标。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是一种恶性程度很高且预后极差的疾病，在此类患者中，目前生存率的预测方法又极其有限，Chew等[32]的研究表明，无论肝癌的异质性如何，肿瘤免疫微环境的特征都具有普遍的预测价值。重要的是，它们决定了早期肝癌患者的临床结局，而临床参数为这些患者提供的生存信息有限。晚期预测能力的缺乏首次表明，在肝癌中，必须尽早建立保护性免疫微环境，以促进长期生存。该研究使用定量PCR技术，对57例肿瘤切除组织中14个免疫基因的表达进行了分析，同时又在98名队列患者中进行验证，并通过原位标记鉴定表达这些关键免疫基因的肿瘤内成分。我们发现趋化因子驱动的淋巴细胞浸润程度决定了可切除肝细胞癌患者的长期生存，为肝癌的治疗提供新思路。然而，仍需要大量的前瞻性研究来验证以上回顾性研究中所提到的结论。特别是，有必要在随机临床试验的背景下确定它们的临床效用，从而为晚期癌症患者提供适当的治疗选择[1]。

综上，恶性肿瘤与炎症标志物之间有着密切的联系，这已逐渐被我们广为接受。而外周炎性细胞(包括单核、中性粒以及淋巴细胞)也与各种癌症的进展以及预后存在着显著的关系。在本综述中，大多数研究报告以总生存率为研究终点。然而，对于一些全身炎症反应的标志物，也有多个研究以癌症特异性生存率为终点。免疫肿瘤学药物的发展，如依普利木单抗，提供了一种潜在的手段，以靶向激活的炎症级联来治疗患者。因此，可以得出结论，全身炎症反应是预后的一个重要预测因素，并可能为晚期癌症患者的治疗决策提供信息。因此，对于大量的样本，迫切需要对这种廉价且易得的预后标志物进行评估，进一步的前瞻性研究是值得的。