慢性肾脏病蛋白质能量消耗的发病机制及防治策略

李晓东,周 萍

(1.哈尔滨医科大学附属第二医院,黑龙江 哈尔滨,150086; 2.哈尔滨医科大学附属第二医院 儿科,黑龙江 哈尔滨,150086)

全球疾病负担(GBD)相关研究[1]显示，在2019年患有全期慢性肾脏病(CKD)的人数达到近7亿，且呈逐年上升趋势，其中中国的CKD患者数量达到了1.5亿。CKD是造成全球疾病负担增加的最重要的驱动因素之一[2]。蛋白质能量消耗(PEW)为CKD患者的一种常见并发症，且在CKD各期中均可出现，严重影响CKD患者的生活质量，并与患者不良预后紧密相关。研究[3]显示,CKD 3～5期患者的PEW患病率为11%～54%。目前已有研究[4]表明,PEW是预测CKD患者死亡率的重要因素，因此及时诊断和干预PEW对CKD患者的预后有重大意义。现就近年来国内外关于CKD并发PEW的研究进展进行综述。

1 PEW的定义

PEW是指在CKD进展过程中，由于多种原因引起的人体蛋白质质量和能量物质储备的损失，临床表现为低体质量指数、低血清白蛋白血症、微炎症状态以及进行性骨骼肌消耗的综合征[5]。患者常出现体质量下降、肌萎缩、肌无力、疲劳感等症状，严重影响患者的生活质量，同时也增加了CKD患者的住院率、死亡率，以及增高了动脉粥样硬化和心、脑、肺等脏器功能减退等并发症发生的风险[6-7]。目前缺少国际公认的PEW诊断标准，现大多参照2008年提出的PEW诊断标准[5]。

2 PEW的病因和发病机制

2.1 营养物质摄入不足

蛋白质和能量摄入不足是CKD患者发生PEW的最常见原因。在CKD患者临床治疗中，常通过低蛋白饮食减少氮的摄入，减轻肾脏负荷，但低蛋白饮食可能会造成患者营养不良。研究[8]显示CKD对食欲有一定的影响,CKD患者早期会出现食欲下降的现象，随着病情进展，体内毒素蓄积、透析液灌入引起饱腹感、多种药物使用、全身炎症状态、心血管并发症等都会导致厌食症发生，严重影响CKD患者营养物质的摄入。CKD患者蛋白质和能量摄入不足会使机体出现营养不良，同时又会促进蛋白质分解，使机体处于一种负氮平衡的状态，从而增加CKD患者发生PEW的风险。

2.2 营养物质丢失

慢性炎症状态、代谢性酸中毒、激素及代谢因子紊乱等因素均可导致CKD患者蛋白质分解代谢增强，能量消耗增加。在透析治疗过程中，丢失大量营养物质，如蛋白质、多肽、氨基酸、维生素和微量元素等，增加CKD患者发生PEW的风险。由于胃食管反流和胃排空延迟，以及腹膜透析期间腹腔内压增高，也时常发生呕吐，进一步加重营养物质缺失[9]。

2.3 慢性炎症

CKD患者普遍处于慢性炎症状态，慢性炎症状态是引起和加重肌肉消耗的重要因素，也是导致PEW的重要原因之一。C反应蛋白、干扰素-γ、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-18、肿瘤坏死因子-α等炎症因子可诱导蛋白质分解代谢增强，进而发生PEW,且随着CKD患者病情的进展恶化，慢性炎症也逐渐加重[10-12]。HYUN Y Y等[13]对1 834例韩国CKD成年患者的研究显示,CKD 1～2期患者的炎症患病率为9.6%,CKD 4～5期患者的炎症患病率为17.9%。

2.4 代谢性酸中毒

代谢性酸中毒是CKD患者的一种常见并发症，也是引起PEW的重要因素，其通过多种机制影响体内蛋白质和肌肉的水平。代谢性酸中毒可使患者出现食欲下降和疲劳感，影响营养物质摄入;提高糖皮质激素和支链酮酸脱氢酶水平，诱导肌肉萎缩;刺激三磷酸腺苷依赖的泛素-蛋白酶体系统，加速体内蛋白质分解;影响胰岛素样生长因子-1和生长激素的分泌，增加胰岛素抵抗，影响肌肉组织中由胰岛素介导的蛋白质合成反应，导致肌肉消耗[3,14-15]。即使是轻微的酸中毒，也会导致肌肉分解代谢加速和骨质疏松，当处于低碳酸氢盐水平时，还会导致低蛋白血症[16]。

2.5 激素及代谢因子紊乱

研究[17]显示CKD会造成生长激素、胰岛素样生长因子-1、血管紧张素Ⅱ、睾酮、甲状旁腺素、胰岛素、瘦素、胃促生长素、肌肉生长抑制素等激素及代谢因子的合成、分泌异常，影响蛋白质和能量的代谢，发生PEW。生长激素抵抗和胰岛素样生长因子-1缺陷会增加肌肉消耗;血管紧张素Ⅱ和瘦素可增加蛋白质的分解，胰岛素缺乏和抵抗会导致蛋白质分解增加;甲状旁腺功能亢进和去酰基化胃促生长素可增加蛋白质和能量消耗，睾酮浓度降低以及肌肉生长抑制素的显著增高会影响蛋白质合成[17-19]。

2.6 发生PEW的相关因素

肾脏替代治疗是维持终末期肾脏病 (ESRD) 患者生命的主要治疗方式，包括透析治疗和肾脏移植2种方法。袁静等[20]研究结果表明，炎症状态是血液透析患者发生PEW的危险因素，高龄、低身体质量指数和低血红蛋白则是腹膜透析患者发生PEW的危险因素。HYUN Y Y等[13]研究显示,PEW的发生率随着CKD分期的进展而增加,CKD 1～2期患者PEW患病率为3.8%,CKD 4～5期患者PEW患病率为17.5%,缺乏体力活动、合并糖尿病也证实与PEW独立相关。P PÉREZ-TORRES A等[21]研究显示,PEW与蛋白尿、脂肪摄入比例、淋巴细胞总数和细胞质量指数有关。此外，另一项研究[22]显示高脂联素水平与PEW独立相关。

3 PEW的防治策略

3.1 优化营养摄入

优化营养摄入是防治PEW的关键，摄入适量的蛋白质和能量对于CKD患者十分重要。目前，用于PEW患者营养评估的主要工具有:营养风险筛查2002、老年营养危险指数、主观综合评估、营养不良炎症评分等,CKD患者可按照营养师根据其自身评估情况制订的个性化食谱进行合理膳食，以确保蛋白质和能量的充足摄入，并避免或纠正 PEW[23]。

2020年最新CKD营养临床实践指南对CKD患者每天的蛋白质摄入量做出如下建议:① 对于代谢稳定的CKD 3～5期成年患者，采用限制蛋白质摄入的方式以降低进展为ESRD或死亡的风险，并提高患者的生活质量。具体方法为每天提供0.55～0.60 g/kg膳食蛋白的低蛋白饮食，或每天提供0.28～0.43 g/kg膳食蛋白质的极低蛋白饮食，并联合0.55～0.60 g/kg的酮酸/氨基酸类似物。② 对于非透析CKD 3～5期合并糖尿病的成年患者，建议每日膳食蛋白质摄入量为0.6～0.8 g/kg。③ 对于维持性血液透析和腹膜透析的伴或不伴糖尿病的CKD 5期成年患者，建议每日膳食蛋白质摄入量为1.0～1.2 g/kg[24]。指南中还指出，代谢稳定的CKD 1～5期或移植后的成年患者，建议每天摄入25～35 kcal/kg的能量，以维持机体正常的营养状态[24]。

CKD 3～5期或移植后有PEW发生风险或伴有PEW的成年患者，仅靠常规饮食通常不能获得足够的蛋白质和能量，以满足机体营养需求，需要口服至少3个月的营养补充剂以改善营养状况。部分CKD患者的蛋白质和能量需求不能通过常规饮食和口服营养补充剂满足，或者不能耐受口服营养补充剂，这时可以考虑采用肠内营养补充;而对于并发 PEW 以及不能耐受口服营养补充剂或肠内营养的CKD患者，可通过肠外营养改善、维持营养状况[24]。

研究[25]表明，与动物性饮食相比，植物性饮食更有助于增加CKD患者的胰岛素敏感性以及降低全身炎症，这是因为水果、蔬菜和豆类等植物性食物中含有丰富的抗氧化剂以及植物化学物质。动物蛋白中含有丰富的含硫氨基酸，如蛋氨酸、半胱氨酸，其会加重体内酸的负荷，增多血液中潜在的有毒中间产物，如同型半胱氨酸和S-腺苷-同型半胱氨酸，而植物蛋白是天然的碱性物质，其蛋氨酸含量较低，植物中含有的碱(柠檬酸盐)具有缓解代谢性酸中毒和延缓CKD进展的作用[26]。植物性饮食可增加纤维摄入量，尿毒症毒素产生减少，植物磷的生物利用度低于动物磷，植物性饮食对控制高磷血症具有较好效果[27]。因此，植物性饮食在预防CKD患者的代谢性并发症中可能具有一定的作用，且有利于改善CKD患者的预后。

目前，普遍认为动物蛋白含有更多的优质蛋白，机体比较容易吸收和利用，动物蛋白主要来源于肉、蛋、奶，其中肉主要包括红肉和白肉[28]。LEW Q L J等[29]研究表明，红肉的摄入与发生ESRD的风险密切相关，而白肉和蛋或奶制品的摄入与发生ESRD的风险无关。因此，白肉和蛋或奶制品可作为CKD患者补充蛋白质的来源。

3.2 纠正酸中毒

酸中毒可导致全身症状、白细胞增多、体温过低、呼吸紊乱以及多系统器官功能衰竭等，因此及时纠正酸中毒对于CKD患者的预后极其重要[30]。CKD患者可通过口服碳酸氢盐补充剂来纠正酸中毒，从而减轻蛋白质分解和肌肉消耗，增加蛋白质的量，促进肌肉增长[31]。给高血压和钠潴留状态的患者应用碳酸氢钠有加重病情的风险,ADROGUÉ H J等[32]介绍了一种新型药物Veverimer(以前称为TRC101),它能结合胃肠道中的氢离子和氯离子，并通过排泄排出，从而在不增加血清钠浓度的情况下增加血清碳酸氢盐浓度。另外，在饮食中增加补充碱性食物如水果、蔬菜等，可以降低酸负荷并控制代谢性酸中毒[33]。

3.3 运动疗法

运动疗法对CKD患者具有改善心肺耐力，调节血压、血糖、血脂，减轻机体炎性状态，改善营养和心理健康状态等作用[34]。CKD患者会发生运动能力和躯体活动障碍，进行性阻力训练可以诱导骨骼肌肥大，增加肌肉力量，促进肌肉蛋白合成，提高CKD患者的生活质量[35]。针对CKD患者开展的运动康复疗法主要有三类:单纯有氧运动、抗阻训练以及有氧运动联合抗阻训练。有氧运动的形式有:步行、快走、慢跑、骑自行车、太极拳、瑜伽、广场舞和八段锦等。抗阻训练的形式有:举哑铃、沙袋、握力器、仰卧起坐、深蹲起等。梁丰等[36]研究表明,CKD患者进行单纯有氧运动或有氧运动联合抗阻训练，可改善肌力和心肺耐力等，且有氧运动联合抗阻训练相比于单纯有氧运动具有更佳改善效果。医生及康复治疗师需根据患者病情及其身体状况制订个性化的运动康复方案，并需随着患者具体情况的发展变化不断做出调整。

3.4 改善微炎症状态

慢性炎症状态可加速CKD患者出现PEW以及贫血等并发症，并加快疾病进展。对CKD并发PEW的患者进行抗炎治疗有助于改善蛋白质分解，防止肌肉萎缩。目前常用于改善微炎症状态的药物主要有他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物、胆钙化醇、别嘌呤醇、司维拉姆、非甾体类抗炎药等[37]。他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可降低CKD患者的C反应蛋白水平[38-39]。胆钙化醇可降低循环中的白细胞介素-6水平[40]。易建伟等[41]研究表明，服用阿司匹林肠溶片对于降低C反应蛋白、白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α水平效果显著。

3.5 新疗法

甲地孕酮、赛庚啶、生长激素释放肽等食欲刺激剂均可刺激食欲，增加体质量，但其中有些药物具有一定的副作用，如甲地孕酮可能导致性功能减退和增高血栓风险，因此应谨慎使用[42-44]。陈爽等[45]研究表明，对于维持性腹膜透析患者，适当服用益生菌可有效改善其微炎症状态以及PEW状态，从而改善预后。

4 小 结

PEW在CKD患者中的发生率较高，且与患者的不良预后密切相关，可导致CKD患者生活质量下降，住院率及病死率增加，因此对PEW的早期诊断、干预意义重大。由于PEW病因、机制较复杂，目前常采用多种治疗方法相结合的方式以获得更好的治疗效果，提高患者的生存质量。除了采用合适的防治方法外，患者还需具备良好的饮食依从性及对医嘱的绝对执行性。PEW的发生机制和最佳疗法目前尚未明确，仍需进行深入探索，以提供更好的防治策略来提高患者的预后。