类风湿关节炎合并重度贫血1例

高维旭

(浙江省台州医院风湿免疫科，浙江 台州 317000)

0 引言

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因未明的慢性、系统性、炎症性疾病，主要累及滑膜关节。这种关节炎通常呈对称性，如果病情未得到控制，软骨和骨受到侵蚀导致关节破坏，引起关节畸形。该病通常从外周关节进展到近端关节，如果治疗不完全奏效，可在10～20年间造成严重运动残疾。同时类风湿关节炎可出现多种血液系统异常。活动性类风湿关节炎相关的常见改变包括贫血、血小板增多和轻度白细胞增多。也包括淋巴细胞增生性疾病和Felty综合征等。类风湿关节炎患者曾经普遍伴有贫血，发生率介于30%至70%，随着新型抗风湿药物的广泛使用，发生率已逐渐下降10%以下[1]。一般RA患者多为轻度贫血，现将1例合并重度贫血患者报道如下。

1 病例简介

患者李某，女，44岁，2020年07月25日因“反复关节疼痛30余年，乏力20天”入院治疗。30余年前无明显诱因出现双腕关节、双手部分掌指关节、近端指间关节持续性肿痛，伴轻度晨僵，当地医院完善相关检查后诊断为“类风湿关节炎”，予对症治疗后好转，症状反复出现。2年前因双肩关节肿痛，我院查类风湿因子和抗环胍氨酸肽抗体升高，HLA-B27 阴性，抗核抗体系列阴性，予甲泼尼龙片、甲氨蝶呤片、柳氮磺吡啶肠溶片治疗4个月，患者感效果不佳自行停药，10月前出现双足跖趾关节肿痛，后累及双膝关节，予中草药治疗后症状稍缓解，20天前因关节痛伴乏力我科门诊就诊，查血红蛋白下降、C-反应蛋白升高，建议住院，暂予泼尼松10mg qm、多糖体复合物150mg qd等治疗，2天前感乏力明显，关节肿痛，门诊就诊并同意住院。查体：贫血面容，眼结膜苍白，左手环指近端指间关节畸形，双手近端指间关节及掌指关节，轻压痛，部分关节肿胀，双腕关节红肿，活动受限，双膝关节肿胀，左侧为著，双下肢中度水肿。既往脂肪肝病史，无过敏史及毒物接触史。辅助检查：2020年07月4日“WBC13.7×109/L，RBC3.97×1012/L，HGB67g/L，MCV61.7fl，MCH16.8pg，MCHC272g/l，HCT0.245，血小板566×109/L；RF 228.1KU/L；CRP 45.4mg/L，血沉108mm/h，2020年7月21日WBC13.9×109/L，RBC4.29×1012/L，HGB72g/L，MCV60.4fl，MCH16.7pg，MCHC271g/l，血小板644×109/L；RF 268.3KU/L； CRP 41.7mg/L，入院后查HGB65g/L，网织红2.8%，血清铁2.4μmol/L，铁蛋白8.6ng/mL，总铁结合力56.3μmol/L，血清铁 饱 和 度0.04%，触 珠 蛋 白235.8mg/dl，EPO320mIU/mL，CCP>200 U/mL，叶酸、维生素B12、抗人球蛋白试验、抗核抗体谱、ANCA、HLA-b27、肝功能、肾功能未见异常，予多糖体复合物150mg qd及重组人促红素3000iu皮下Biw治疗，复查HGB61g/L，追问病史诉近期月经持续时间久，量多，完善妇科彩超示子宫内膜厚约11mm，不均质。予红细胞悬液2U纠正贫血、妇科行子宫内膜诊刮术，托珠单抗4mg/kg治疗，关节疼痛较前好转，阴道无异常出血，复查血常规HGB 80g/L，好转出院，门诊随访HGB稳定在110 g/L。

2 讨论

依据2010年ACR/EULAR标准，本例患者累及全身关节大于10个(5分)，RF高于正常值上限3倍(3分)，crp升高明显(1分)，病程多年(1分)，总分≥6分，诊断为类风湿关节炎明确。DAS-28评分5.88分。疾病活动度高。患者HGB持续性下降，最低为61g/L，WHO的贫血标准：男性和女性的血红蛋白水平分别小于13g/dL和小于12g/dL，贫血诊断明确。贫血可由3种独立机制引起：红细胞生成减少、红细胞破坏增加和失血。如果红细胞生成率低于红细胞破坏率将最终导致贫血。导致这一情况发生的原因为有效的红细胞生成减少，或者是通过破坏骨髓内红细胞前体细胞。当骨髓其他方面均健康时，其会通过增加红细胞前体数量和加速它们正常进展为网织红细胞来对贫血做出反应。因此，骨髓对贫血程度的网织红细胞反应降低或消失，提示红细胞生成减少，网织红生产指数为最便捷的评估方法。本患者网织红生产指数(RPI) 0.7%(<2)，提示骨髓对贫血反应不足，表示有效红细胞生成减少。常见原因包括营养缺乏，特别为铁缺乏；骨髓抑制；再生障碍性贫血；刺激红细胞生成的促激素水平低。患者无抗风湿药物治疗，药物致骨髓抑制和叶酸缺乏等不考虑。因患者未行骨髓穿刺术和活检术，骨髓疾病暂无法明确。患者无明显黄疸，抗人球蛋白试验阴性，溶血性贫血不考虑。

当MCV小于80fL时，将贫血视为“小红细胞性”贫血。小红细胞症通常伴有红细胞内血红蛋白含量(MCH)降低，伴MCV平行降低。常见原因包括：铁利用降低；获得性血红素合成障碍；珠蛋白生成减少。本例患者血清铁减少，MCV<85、血清铁蛋白浓度<40μg/L和转铁蛋白饱和度≤7%，则通常没有必要进行骨髓检查，可直接诊断为缺铁性贫血。转铁蛋白无明显升高，慢性炎症性贫血需考虑[2]，临床不常规检测血清可溶性转铁蛋白受体(transferrin receptor，TfR)，但该检查能帮助鉴别缺铁性贫血与ACD。

类风湿关节炎发生慢性炎症性贫血机制暂不明确，目前认为其主要反映了骨髓对红细胞的生成减少，红细胞寿命轻度缩短。类风湿关节炎患者血红蛋白浓度的变化与疾病活动度有关。有多种因素参与了类风湿关节炎这种低增生状态，包括胃肠道吸收铁减少和巨噬细胞释放铁减少导致铁的利用率降低、EPO水平相对降低和红细胞寿命轻度缩短。TNF-α和TNF受体基因多态性在类风湿关节炎中可能特别重要，并且TNF可能参与介导类风湿关节炎患者发生慢性炎症性贫血。而本例患者EPO升高明显，不完全为慢性炎症性贫血。患者经补铁治疗后效果不佳，同时入院后HGB进行性下降，需排除出血可能，追问病情，近期子宫内膜异常出血，所以考虑患者同时伴有慢性炎症性贫血、缺铁性贫血及失血。

类风湿关节炎贫血原因主要包括慢性炎症性贫血及缺铁性贫血，也有自身免疫性溶血性贫血[3]和再生障碍性贫血[4]报道。类风湿关节炎造成血红蛋白水平低于11g/dL的情况并不常见[2]。对于血红蛋白<8g/dL的RA患者，还应排除溶血或出血等其他原因。RA发生贫血常见的因素包括：①药物，如抗风湿药物的骨髓抑制；非甾体抗炎药所致胃病，影响铁吸收；甲氨蝶呤片等造成叶酸、维生素B12缺乏等；②骨髓对红细胞的生成减少；③红细胞寿命轻度缩短；④内源性EPO合成可能受损，对EPO的反应也受损[5]；⑤铁调素诱导的铁代谢改变

RA贫血患者的有效治疗需要准确识别贫血的原因。RA患者血红蛋白浓度的变化与疾病活动度变化有关[6]，慢性炎症性贫血的主要治疗方法是控制疾病活动度，而铁和维生素缺乏的治疗需要纠正病因并予以补充。重组EPO仅限用于显著的症状性贫血患者[7]。IL-6会诱导产生铁调素[8]，导致缺铁性贫血，故用托珠单抗治疗活动性RA所致的贫血成为研究热点[9]，并且此类研究显示治疗后血红蛋白水平显著增加，本例患者使用托珠单抗后贫血改善明显。

综上所述，贫血为类风湿关节炎的常见血液改变，以缺铁性贫血和慢性炎症性贫血为主，一般为轻度贫血，重度贫血非常少见。治疗需要准确识别贫血的原因，而托珠单抗在治疗RA合并贫血中表现出好前景。