从IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信号调控机制探讨 从瘀论治膝骨关节炎

卢智贤，袁长深，容伟明，徐文飞，叶永生，段戡*

(1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530200)

0 引言

骨关节炎(OA)是一种以关节软骨破坏、滑膜炎症和骨赘形成为特点的慢性退行性病变，双膝关节疼痛、肿胀、活动受限、关节畸形等是临床主要症状。随着老龄化社会的到来，OA发病率呈上升趋势。据统计，OA患病人数约占全世界60岁或60岁以上人口的10%，且已成为全世界疼痛、残疾和消耗社会经济成本的疾病之一[1]。在我国，症状性膝OA高达8.1%[2]。近年来，随着越来越多的中医对KOA的相关研究的探讨，对其的了解亦随之更加深入。结合现代分子生物学的研究成果，笔者从中西医结合角度，基于IKKβ(IκB激酶β)/ IL-1(白介素-1)、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)/NF-κB(核因子-κB)信号调控机制，探讨中医从瘀论治此病的合理性，为相关临床研究与诊治提供新思路。

1 从瘀论治的理论依据

OA属于中医“骨痹、膝痹、鹤膝风、历节”等范畴，中医药治疗本病历史悠久且疗效卓著。尤其近代对该病病因、病机的认识获得了长足的发展，使临床疗效大为提高。《内经》论痹，四时之令，皆能为邪，五脏之气，各能受病，六气之中，风寒湿居其半，所谓杂至与合，则知非偏受一气，可以致痹。在《素问·长刺节论》对骨关节的论述中指出“病在筋，筋挛节痛，不可以行，名曰筋痹”“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”。对于“骨痹”的病因病机，历代医家也有探讨，风寒湿热邪气杂至，致使经络痹阻，气血运行不畅，“不通则通”。痹证病情缠绵难愈，病久正虚邪未去，痰凝血瘀阻于络脉，痹证进一步发展。《素问·痹论》“病久入深 ……经络时束，故不通”，“痹在于脉则血凝不流”。田雨等[3]认为OA早期即有瘀，瘀在痹前。当代医家兰健教授认为瘀血是OA的病理产物，亦是OA产生的关键，OA治疗必先祛瘀，应森林教授则以“以毒立论”，认为其病因病理不外乎“毒”“瘀”，且二者互为因果，导致血滞成瘀，毒瘀胶结。而现代结合MRI和PET的动态显像和以往的观察发现，静脉淤积和静脉出口综合征是骨关节炎发生或发展的关键循环病理[4]。因此，膝OA的发生发展离不开瘀，这是自古以来的共识。

2 IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信号通路与膝骨关节炎

2.1 IKKβ是调控IL-1、TNF-α/NF-κB信号通路的核心环节

IL-1、TNF-α等作为细胞外刺激信号，传递反应信号，激活IKK complex (IKK复合物，即NF-κB抑制蛋白激酶复合物)之一IKKβ上游信号的衔接蛋白，作用于TNF受体相关因子TRAFs家族成员的胞内接头蛋白，直接或间接与多种TNF和IL-1/Toll-Like受体家族成员结合，介导下游通路中NF-κB的信号传导。故认为IKKβ是调控IL-1、TNF-α/NF-κB信号通路的核心环节。

2.2 IL-1、TNF-α/NF-κB信号通路在OA的发病机制中的作用

OA与软骨破坏、软骨下骨重塑和滑膜炎症有关，但其病因和发病机制尚不清楚。分泌型炎症分子，如促炎细胞因子，是OA病理生理学中涉及的紊乱过程的关键介质。尤其是IL-1和TNF可以控制关节软骨基质的退变，使其成为治疗策略的主要靶点。炎症反应过程中有多种细胞因子产生，而IL-1之一的IL-1α是这个过程最早产生的细胞因子，不但是激发了炎症反应，并且对炎症和免疫反应等具有重要的调节作用；同时受转录因子的影响，使IL-1、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)、IL-6早期释放增加，当其达到一定数量时，又可反馈性地激活NF-κB，引起继发性连锁炎症反应。TNF-α作为OA发病中的另外一种致病因子，通过增加磷脂酶A2和环氧合酶的含量对滑膜发生作用，将前列腺素E2等炎性介质释放入关节腔内，降解关节软骨，TNF-a水平增高，不仅与滑膜的炎性变有关，而且与OA疾病的进程存在线性相关，成为临床预测KOA放射学严重程度的有价值的生物标志物[5]。因此，IL-1、TNF-α是引起OA发病的起始因素、关键因素。

NF-κB作为炎症和免疫反应的中心转录因子，其信号通路在OA的发病机制中起着极其重要的作用[6]。NF-κB作为KOA重要的炎症信号通路[7-8]，已成为治疗OA新的热点方向。在关节软骨细胞，IL-1β和TNF-α对炎性反应和代谢的影响主要通过激活NF-κB信号通路，后者主要介导iNOS、COX-2及趋化因子的基因表达[9]，从而加重OA的进程。有报道称[10]NF-κB通路可通过早期激活和触发滑膜逐渐分泌 炎 症 分 泌 物CD14，TLR4，IL-1β，TNF-α，ADAMTS-4，MMP-13，PIIINP和HA 来介导KOA的发生。

3 从瘀论治与IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信号调控机制

随着分子生物学技术进一步深入，证实IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信号通路与软骨、滑膜炎症反应密切相关。但血瘀证的机制尚且未完全了解，就目前研究表明其主要表现为血液高黏滞状态和高凝状态，而判断血瘀证的决定性指标则是与凝血相关的指标[11]。大量研究表明，血瘀状态与血管内皮细胞的损伤、炎症标志物产生、免疫紊乱改变有关[12-13]。现代研究表明，活血化瘀可以减轻血瘀型OA临床上的症状表现，如疼痛、肿胀等[14]，另外有研究表明局部炎症反应可以导致内皮细胞的凋亡，激活凝血-纤维溶解系统使凝血功能出现异常，从而加重了微血管循环障碍，这些变化可能是致使KOA发病的原因之一[15-17]。万磊研究表明NF-κB信号通路的活化会加重血瘀的状态，并且活血化瘀药可抑制NF-κB的表达[18]。而TNF-α可以促进成纤维细胞黏附分子释放，致使血管内皮细胞黏附分子过表达[19]。陆洋[20]在此基础上建立血瘀型KOA模型，用补肾益肝活血方后，发现应用高剂量的补肝肾活血汤能够明显抑制大鼠血清中IL-1β、TNF-α的分泌，促进受损软骨的修复缓解了软骨破坏的进程。有研究表明，NF-κB的激活可导致内皮细胞黏附分子的表达[21]，说明NF-κB与血瘀存在相关性，并且活血化瘀药可以降低NF-κB。而谈冰发现新风胶囊在[22]治疗骨关节炎中可降低NF-κB的异常活化，通过下调IL-1、TNF-α水平的表达，减少炎症免疫反应，从而延缓及抑制骨关节炎血瘀状态的产生，减少关节病变，减轻关节疼痛及僵硬症状，最终改善患者的生活质量。

4 结论

综上，活血化瘀是中医治疗瘀证的基本原则。骨关节的分型里可分为从《灵枢·百病始生篇》论“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去而积皆成也”可以看出，中医对“瘀阻脉络”的疾病变化过程有着详细的阐述。因此，活血化瘀的理念存对于治疗骨关节炎有着重要的作用。目前尚无逆转或中止OA的治疗药物，治疗的目的在于缓解疼痛延缓疾病发展。但在控制OA疼痛的化学药物治疗方面问题多多，医药界和患者顾虑重重。为减少上消化道副作用而开发的环氧化酶-2选择性抑制剂类NSAIDs，除塞来昔布外，因心血管事件的危险性增加而被迫撤出市场。原有的非选择性NSAIDs因其显著增加上消化道不良事件的危险性而被建议与米索前列醇或质子泵抑制剂联合使用，增加了医疗费用。而中医根据辨证论治，采用活血化瘀的疗法治疗血瘀证在临床上取得颇好的临床疗效。信号通路机制不但从现代分子生物学角度明确解释了膝骨关节的发生发展机制，也能有效验证中医从瘀论治KOA的可靠性，证实了从瘀论治KOA行之有效。活血化瘀、化瘀祛湿等疗法体现中医“痰生百病、痰瘀同病、治病必求于本”的原则，祛瘀疗法可以抑制IKKβ/IL-1、TNF-α/NF-κB信号通路，改善患者的微循环和血运状态，促进受损软骨的修复缓解了软骨破坏的进程，达到了防止KOA的目的。