白细胞介素-6与肺癌的研究进展

唐夏，齐咏

(河南大学人民医院 河南省人民医院呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450000)

0 引言

肺癌是指起源于肺实质或支气管内的肿瘤，是威胁人类生命的最严重的恶性肿瘤之一[1]。白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等分泌产生的一种多功能、多效应及多向性的细胞因子。在肺癌患者中，IL-6主要由肿瘤微环境中的巨噬细胞分泌[2,3]。白细胞介素6(IL-6)是肿瘤微环境中的核心炎症因子之一，主要通过激活JAK / STAT3，Ras / MAPK，PI3K-PKB / Akt等信号通路，调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭、转移和血管生成等，在癌症进展中发挥着重要的作用。

本文对近年来IL-6在肺癌相关领域的研究进行归纳和总结，为更深入探索肺癌的发生、发展及治疗提供新的方向。

1 IL-6及IL-6受体

IL-6包含3个不同的结合位点，即位点Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，IL-6通过位点Ⅰ与IL-6受体结合蛋白α(IL-6Rα)结合，并分别通过位点Ⅱ和Ⅲ与糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)结合，形成复合物。

IL-6受体主要由α链与β链2条肽链组成。α链IL-6Rα有 膜 结 合 型IL-6Rα(membrane-bound form of IL-6R，mIL-6Rα)和可溶性IL-6Rα(soluble form of IL-6R，sIL-6Rα)两种形式。sIL-6Rα是由mIL-6Rα的胞外片段被金属蛋白酶水解后形成或者IL-6Rα的mRNA选择性剪切产生。β链IL-6Rβ，也称为gp130，在所有细胞普遍表达，是IL-6细胞因子超家族共有的受体及信号转导分子。IL-6与IL-6Rα结合后才可激活gp130[4]。

2 IL-6与肺癌的发生

吸烟是患肺癌的主要危险因素，尼古丁衍生物亚硝胺酮(NNK)在致肺癌作用中起着至关重要的作用。亚硝胺酮磷酸化并激活p38MAPK，后者又磷酸化并激活整合素一金属蛋白酶17(ADAM17)。活化的ADAM17优先结合sIL-6R(可溶性IL-6受体)。IL-6/IL-6R复合物与gp130结合，从而激活ERK1/2MAPK，从而促进了肺癌细胞的增殖和生长[5]。

既往研究证实，长链非编码RNA(lncRNA)(长度大于200个核苷酸的非编码RNA)缺乏编码蛋白质的能力，但他们广泛参与转录前，转录和转录后水平的多种生物学过程的调控。其中，长链非编码RNA LEISA(ENST 00000603468)在肺腺癌中起着致癌性RNA的作用。肺腺癌患者ELISA表达上调，通过增强STAT3和IL-6启动子之间的相互作用及IL-6的表达，进一步激活JAK2/STAT3信号传导，促进肿瘤的生长、增殖及抑制肿瘤细胞的凋亡[6]。

3 IL-6与肺癌的侵袭与转移

IL-6在非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)组织和癌细胞系中上调。IL-6通过激活多种信号通路促进肿瘤的发展。IL-6可以通过激活STAT1/ZEB2-AS1促进NSCLC的进展[7]。IL-6还可通过NF-κB信号途径促进NSCLC细胞中T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域4(TIM-4)的表达，促进NSCLC的转移。TIM-4敲除逆转了IL-6在NSCLC中的作用[8]。白介素6(IL-6)还可以通过诱导ATM磷酸化，调节波形蛋白的表达，进而通过波形蛋白介导的上皮-间质转化从而增加细胞的迁移[9]。

长链非编码RNA通过调节IL-6参与的信号通路进而调节肺肿瘤的进展。长链非编码RNA(lncRNA)中的小核仁RNA宿主基因3(SNHG3)及TSLNC8在肺癌的进展中发挥重要作用。小核仁RNA宿主基因3(SNHG3)是一种致癌的lncRNA，其普遍表达于真核细胞中，可在多个层面上调控基因表达，SNHG3在NSCLC患者中上调，SNHG3上调与NSCLC患者的总生存率降低有关。SNHG3沉默降低了NSCLC细胞增殖，迁移，侵袭和促进凋亡的能力。转录因子E2F1通过TGF-β途径和IL-6 / JAK2 / STAT3途径激活了SNHG3[10]。SNHG3可以与miR-340-5p结合并降低其表达水平，而miR-340-5p可以减弱SNHG3诱导的NSCLC细胞肿瘤增殖和HOXA10表达，SNHG3可能通过下调miR-340-5p成为NSCLC的致癌因素[11]。同时，SNHG3通过干扰miR-216a与内源RNA竞争并增强ZEB1的表达。ZEB1过表达或miR-216a阻滞逆转了SNHG3诱导的肿瘤抑制作用[12]。TSLNC8，是染色体8p12上的肿瘤抑制长链非编码RNA[13]。TSLNC8在肺癌细胞系中显著下调，TSLNC8的上调调节Beclin-1，p62，ATG14和LC3-II的蛋白水平，并通过抑制IL-6 / STAT3 /HIF-1α信号通路以时间依赖性方式显著抑制肿瘤的增殖和迁移，并促进细胞凋亡[14]。TSLNC8的下调使对IL-6 / STAT3 /HIF-1α信号通路的抑制减弱，进而使肿瘤细胞增殖增加，凋亡减少，促进了肺癌的进展。

MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约18～22个核苷酸的单链非编码RNA分子，在哺乳动物细胞中广泛表达，是一种关键的RNA分子，其通过剪切信使RNA或非编码RNA、沉默或激活转录、primary miRNA(pri-miRNA)加工及mRNA翻译，调控几乎所有细胞增殖分化、个体生长发育及内环境稳态。MiRNA的表达谱在非小细胞肺癌中失调，在肺癌患者中，MiRNA通过调节IL-6参与的信号通路进而调节肺癌的进展。其中，miR-34c是多种癌症的肿瘤抑制剂，与邻近的正常组织相比，miR-34c在肺癌中表达下调，与IL-6的表达之间显示出显著的反比关系[15]。MiR-34c表达水平与基质的侵袭有关，过表达的miR-34c在有效抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡中起着积极的作用。在化疗效果差和肿瘤转移的NSCLC患者中，MiR-34c表达显著降低，减少对miR-34c/NOTCH1轴的抑制而促进NSCLC转移[16]。

浆细胞瘤变体易位1(PVT1)通过MicroRNA调节IL-6以及肺肿瘤的进展。PVT1，位于人类染色体位置8q24.21，起始于著名的MYC癌基因下游约57kb，在肿瘤增殖，血管生成和人类恶性肿瘤的转移中发挥作用。浆细胞瘤变体易位1(PVT1)已被证明在NSCLC中过度表达。敲除PVT1抑制了NSCLC细胞的迁移和侵袭，并且用白介素6(IL-6)处理可拮抗PVT1对A549细胞和H1299细胞的抑制作用。且在IL-6的3'-UTR中鉴定出了miR-760的结合位点，这说明PVT1通过miR-760调节IL-6，从而促进肺肿瘤的进展[17]。

4 IL-6与肺癌的治疗

肺癌的主要治疗方式分为手术治疗和非手术治疗，非手术治疗包括：化学疗法、放射疗法、靶向治疗、免疫治疗及中药等治疗。本文主要探讨IL-6与化学疗法、靶向疗法、免疫治疗的关系。

4.1 靶向治疗

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EFGR-TKI)的靶向治疗在非小细胞肺癌的治疗中占有非常重要的地位。表皮生长因子受体(EGFR)是一种由 HER1(ErbB1)基因编码的细胞表面受体，属于酪氨酸激酶受体(ErbB)家族。EGFR通过使C-端上特定的酪氨酸残基发生磷酸化，进而为其他下游信号分子提供作用位点，促进肿瘤细胞增殖、分化和迁移。抑制其活性表达可以有效抑制肿瘤细胞的生长。第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)包括：吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、埃克替尼(icotinib)，但患者往往在服药几个月内会产生耐药性。最常见的机制是 第20外显子的次级 T790M(苏氨酸替代甲硫氨酸)位点发生突变，除此之外，上皮-间质转化(EMT)以及旁路信号通路的激活也是促进EGFR-TKI耐药的主要机制。

在吉非替尼耐药组中，IL-6水平升高，吉非替尼诱导的细胞凋亡减少，阻断STAT3可部分恢复EGFR-TKI敏感性。IL-6增加了胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子2(IGF-2)以及IL-6本身的表达，胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)与配体IGF-1/IGF-2结合后，并通过激活STAT3的下游效应因子以及蛋白激酶B(AKT)和细胞外信号调节激酶(ERK)促进上皮-间质转化，进而导致吉非替尼耐药和肿瘤细胞的迁移[18]；CYLD是一种关键的肿瘤抑制因子，通过负向调节NF-κB信号通路和细胞凋亡来平衡细胞生长和死亡。对吉非替尼耐药的肺癌细胞中CYLD表达下调，通过负向调节NF-kB信号通路和细胞凋亡来平衡细胞生长和死亡增殖和抗凋亡增加，同时通过JAK/STA T3通路，增加IL-6分泌，促进肿瘤微环境的发展，增强对吉非替尼的耐药性[19]。

循环中miR-762增高与对吉非替尼的耐药相关[20]，耐吉非替尼的NSCLC组织和细胞中miR-762的表达上调，ABR表达下调，IL-6信号可诱导miR-762表达上调。MiR-762上调后，肿瘤细胞活力增加，凋亡减少。同时，miR-762通过降低ABR mRNA在NSCLC细胞中的mRNA稳定性来抑制ABR表达。ABR的表达可以改善NSCLC细胞对吉非替尼的敏感性，促进细胞凋亡[21]。在吉非替尼耐药的EGFR突变型肺癌中，miR-206显著下调并且与IL-6呈负相关。MiR‐206通过使IL-6诱导的EGFR突变吉非替尼耐药肺癌细胞中的IL-6 / JAK1 / STAT3途径失活，JAK1 / STAT3磷酸化减少，来恢复IL-6诱导的EGFR突变吉非替尼耐药肺癌细胞的吉非替尼敏感性[22]。

4.2 化学治疗或联合靶向治疗

基于铂的联合化疗是无EGFR突变的转移性NSCLC患者的主要治疗方式。紫杉醇-卡铂化疗三周后可观察到部分对治疗有反应的患者IL-6明显降低，这提示IL-6可能是非小细胞肺癌患者治疗反应的潜在标志物[23]。厄洛替尼联合顺铂通过抑制IL-6水平和上调IL-12水平进而抑制LLC小鼠的肿瘤生长[24]。

化疗与靶向治疗联合使用时需注意化疗与靶向用药的先后顺序。与KRAS突变及野生型肺癌患者相比，EGFR突变的患者组中，IL-6的水平最高。如果优先用顺铂治疗，则患者的IL-6水平进一步升高，而且因为IL-6会增加血脑屏障的通透性[25]，肺癌脑转移的风险增加。高IL-6水平会减少EGFR-TKI的获益，但厄洛替尼不会增加IL-6且可抑制顺铂诱导的IL-6分泌，进而减少肿瘤细胞的增殖和迁移[26]，因此，顺铂和靶向药同时使用时，可考虑优先使用靶向药再进一步化疗。

4.3 免疫治疗

近年来，免疫疗法已显示出良好的抗肿瘤活性，特别是程序性死亡受体-1 /配体-L1(PD-1/L1)，主要通过细胞免疫调节发挥重要作用。接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者队列中，血清IL-6低的患者的客观缓解率、疾病控制率、中位无进展生存期、总生存期中位数明显高于IL-6高的患者，因此，基线血清IL-6水平可能是预测PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC中的疗效和生存获益的潜在生物标志物[27,28]。

5 IL-6与肺癌的预后

IL-6与肺癌的预后息息相关，可作为肺癌预后的标志物[29]。IL-6对NSCLC患者的总生存时间有显著影响[30]，IL-6在NSCLC组织和癌细胞系中上调。T3-T4或伴有淋巴结转移的NSCLC患者比T1-T2或无转移灶的NSCLC患者具有更高的IL-6水平。IL-6高表达的NSCLC患者与低表达的NSCLC患者相比，预后更差[31]。TIM-4和IL-6双重高表达的NSCLC患者预后更差[32]。在中国非小细胞队列中，发现IL-6 / IL-1Ra比值增加的患者的总生存时间和无进展生存时间也显著降低，且这个发现在欧洲的高加索队列得到了验证[33]。

6 总结与展望

综上所述，IL-6在肺癌的发生、侵袭、转移、治疗、预后中发挥着重要的作用，但是，我们目前对IL-6与肺癌的研究还不够透彻、全面，且离临床应用还有段距离，需要更加深入的研究，以期为肺癌晚期治疗及靶向耐药的患者探寻更加有效的治疗方法。