急性缺血性脑卒中与真性红细胞增多症相关性的研究进展

李雪

（重庆医科大学附属第一医院，重庆）

0 引言

急性缺血性脑卒中是一种以急性起病、有局灶神经功能缺损为特征，且在影像学出现责任病灶或症状、体征持续24 h以上，排除非血管性病因及脑出血后诊断的最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。动脉粥样硬化、心源性栓塞等为急性缺血性脑卒中常见致病因素，然而近年来，神经病学临床医师发现以局灶神经功能缺损症状为主要表现的部分患者被收入神经内科卒中单元后，予以常规抗血小板聚集、调脂稳斑等脑梗死二级预防治疗后，仍然发生进展性卒中或者多次脑卒中病史，甚至出现心肌梗死等合并症，究其原因竟是一种血液系统疾病--真性红细胞增多症（Polycythaemia Vera, PV）。在目前临床工作中，可能出现因临床医师对该部分患者认识尚不全面，未予以针对性诊断及治疗，从而影响了患者预后的情况。随着脑卒中逐渐呈年轻化趋势，脑卒中的少见病因应被广大医务工作者重视，本文就急性缺血性脑卒中与真性红细胞增多症相关性的研究进展进行综述，以期提高急性缺血性脑卒中的临床诊治水平。

1 急性缺血性脑卒中的病因

脑卒中患者经过完整的病史采集以及神经系统查体，首先应了解病史中有无特殊药物使用史，如：长期使用避孕药、药物滥用等；其次，通过完善心电图及经胸/经食道超声心动图明确有无器质性心脏疾病；如必要时，需完善颈动脉彩色多普勒超声、头颈部CTA、头部CTV、数字减影全脑血管造影等影像学检查以了解颅内或颅外血管病变：动脉粥样斑块、动脉夹层、血管畸形等。若以上均未发现明显异常，甚至需进一步行骨髓穿刺活检、血液系统疾病基因检测等相关检查以明确脑卒中病因，下文将分别介绍。

1.1 血管病变

血栓性脑卒中是急性缺血性脑卒中一大亚型，包括大血管病变和小血管病变；大血管病变是指颈总动脉、颈内动脉和椎动脉等颅外动脉或者Wills环及其近支组成的颅内动脉中动脉疾病引起动脉局部的原位阻塞或者栓塞性碎片脱落并流至更远端血管[2]，其中，颅内和颅外大动脉局部原位病变的最常见原因是动脉粥样硬化，其次为动脉夹层、动脉炎、纤维肌性发育不良、烟雾综合征等。然而，继发于高血压的脂透明变性及纤维蛋白样变性或粥瘤可累及脑内穿通动脉，以起自远端椎动脉、基底动脉、大脑中动脉干和Willis环动脉的穿通动脉为著[3]。

1.2 栓塞性脑卒中

最常见的栓塞来源是心血管系统，心房颤动、风湿性瓣膜疾病、心房和心室血栓、病态窦房结综合征、持续性房扑、1个月内心肌梗死、扩张型心肌病、左心房黏液瘤作为已知心源性栓塞性脑卒中可通过心电图、心脏彩超、心脏MRI、冠脉造影等检查明确。根据经胸或经食道超声心动图检测出的二尖瓣环钙化、卵圆孔未闭、房间隔膨出瘤、左心室室壁瘤，则被视为可能的栓塞来源[4]。同时，复杂性主动脉粥样硬化是脑卒中复发的一个危险因素[5]。

1.3 血液疾病

血液疾病是缺血性脑卒中的不常见病因，但对于具有不明原因型脑卒中病史的年轻患者，需进一步完善血常规、凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗体、抗β2-糖蛋白1抗体、血同型半胱氨酸、骨髓穿刺及骨髓活检甚至JAK2基因检测等检查以协助诊断镰状细胞贫血、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、蛋白C或S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、高同型半胱氨酸血症、抗磷脂综合征等血液疾病[6]。

1.4 药物

近几十年来，有报道年轻人滥用可卡因和其他药物后发生脑梗塞的病例[7-8]，因此，药物滥用应该被视为年轻人脑梗死的一个可能原因。此外，在没有吸烟、高血压或其他危险因素的情况下，单独使用小剂量口服避孕药，亦会显著增加脑静脉血栓形成的风险[9]。

2 急性缺血性脑卒中与PV

PV是一种以髓系细胞的克隆性增殖和红细胞量增加为特征的慢性骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasm,MPN）[9]，常因其隐匿的临床表现易被忽视。PV患者因相关的症状或并发症就诊，可出现水源性瘙痒症、红斑肢痛症、眩晕、头痛、一过性视力障碍、胃肠道症状，甚至出现重大血栓事件，如：脑血管事件、心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等[10]。对PV患者行体格检查可见：抓挠引起的皮肤破损、结膜小血管充血和/或眼底静脉充血、多血质面容、肝肿大、血栓形成事件的特殊体征等[11]。此前研究显示，在PV患者中，超过15%的患者首发临床表现为脑梗死[12]。因此，PV可引起血栓性疾病，尤其是脑梗死，不可忽视。

PV通常与血小板增多症相关，且PV相关的血管并发症是典型的血小板增多症的微血管循环障碍[13]。除此之外，主要的动脉和静脉血栓事件与红细胞压积、红细胞量及血液粘度的增加有关[14]；JAK2突变也可能与PV患者血栓形成的高发病率有关，大部分PV患者存在JAK2 V617F突变[15]；在一些少见的JAK2 V617F阴性的PV患者中，其外显子12中位于约20个核苷酸的长度范围内发现其他JAK2包含错义突变、终止密码子、插入和缺失突变等异质性突变；因此，绝大多数PV患者存在累及外显子14或12的JAK2突变[16]。骨髓活检是WHO诊断标准中的一项主要标准，其典型表现为相较于年龄的细胞增多和红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系显著增殖[17]。一项研究证明部分PV患者进行初次骨髓检查即发现有网硬蛋白纤维化，且伴或不伴纤维化的患者通常具有相似的临床和实验室起病特征，包括JAK2 V617F等位基因负荷，但有纤维化的患者可触及脾肿大的情况显著更多[18]。

若缺血性脑卒中患者红细胞量增加或血红蛋白/红细胞容积（Hct）升高时，应怀疑PV，且临床上脾肿大、血小板增和/或白细胞增多、红斑肢痛症或水源性瘙痒等证据更提示PV诊断。依照WHO主要诊断标准为血红蛋白浓度增高或Hct升高（男性血红蛋白浓度≥165 g/L或Hct≥49%，女性血红蛋白浓度≥160 g/L或Hct≥48%），骨髓活检显示相对于年龄的细胞增多或三系增生，及JAK2 V617F或JAK2外显子12突变；次要标准为血清促红细胞生成素水平低于正常参考范围。满足3条主要标准或满足前2条主要标准加1条次要标准，即可诊断PV[19]。

3 急性缺血性脑卒中合并PV的治疗

治疗的目的是降低首次及复发血栓形成的风险，预防出血事件和髓样化生，以期缓解患者症状、延长生存期。治疗前应对PV患者进行危险度分层，≤60岁且无血栓形成史的患者为低危，否则为高危，因而无论年龄，急性缺血性脑卒中合并PV者皆为高危。高危患者常规联用静脉放血及小剂量阿司匹林以达到降细胞目的。静脉放血治疗是控制Hct的主要方法，推荐所有PV患者的Hct均应维持在＜45%[20]；此外，除却有抗血小板聚集明确禁忌证外，应给予所有PV患者每日1～2次小剂量阿司匹林40～100 mg缓解微血管症状及预防血栓形成[21]。羟基脲作为一种可干扰DNA修复的核糖核苷酸还原酶抑制剂，可有效减少血小板计数并降低PV血栓形成风险，是初始降细胞治疗PV的首选用药，PV研究组（Polycythemia Vera Study Group, PVSG）一项研究报道，51例PV患者接受羟基脲治疗相较于既往134例仅接受静脉放血治疗的历史对照发生血栓形成事件的概率更低[22]，且PV羟基脲单药治疗不会增加白血病转化等血液学并发症的风险。因羟基脲有致畸性，对于＜40岁及可能妊娠的患者，更倾向于使用可能实现细胞遗传学缓解的聚乙二醇IFN alpha（IFNα）进行降细胞治疗，除此之外，IFN可更好地控制脾肿大、血小板增多、瘙痒及血栓出血性并发症，但IFN价格较高且部分患者因发热、恶心、呕吐等不耐受性停用IFN[23-24]。

4 总结

迄今为止，全球范围内缺血性脑卒中占脑卒中总量的62%，且脑卒中是全世界死亡的第二常见原因，也是全世界致残的第三常见原因。因此，明确急性缺血性脑卒中病因极为重要，且PV早期常因其隐匿的临床表现易被忽视，而超过15%的PV患者首发临床表现为脑梗死，一旦PV患者合并缺血性脑卒中即为高危风险，当前的治疗手段虽不可治愈PV，但可缓解患者症状，延长患者生存期。因而，正确识别该类患者并及时给予针对性治疗十分重要。