白藜芦醇药理活性及作用机制研究进展

李延姣，张 徽，黎 俊，解 露，喻 洁，鄂子健，王淑静,

（1. 哈尔滨商业大学 药学院，黑龙江 哈尔滨 150076；2. 厦门医学院 基础医学部，福建 厦门 361023）

白藜芦醇又名芪三酚，是一种天然多酚类化合物，存在于多种植物中，具有顺式和反式两种异构体，多以反式结构存在于自然界中[1]。白藜芦醇是一种重要的天然抗毒素，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、免疫调节、血管保护、抗菌、保肝等药理作用。近年，白藜芦醇广泛应用于医疗、保健等多种行业。本文对白藜芦醇的主要药理活性及其作用机制进行综述，以期为白藜芦醇的进一步开发和应用提供依据。

1 白藜芦醇的抗肿瘤作用

研究表明，白藜芦醇可通过多种机制、多个靶点发挥抗肿瘤作用。

1.1 白藜芦醇抑制肿瘤细胞增殖

1.1.1 阻滞细胞周期 白藜芦醇可通过调控p53、p21等基因的表达及相应蛋白质的合成，抑制肿瘤细胞增殖细胞核抗原（PCNA）的表达，阻滞肿瘤细胞的细胞周期进程，抑制肿瘤细胞增殖。此外，白藜芦醇也可通过上调与p53基因相关的Ras信号传导通路来抑制肿瘤细胞的增殖[2]。易世杰等[3]发现，白藜芦醇可降低舌咽癌细胞中ATP酶活力、阻滞S期、抑制细胞增殖过程中PCNA蛋白表达与DNA合成，进而阻滞舌咽癌细胞的细胞周期进程，抑制舌咽癌细胞增殖。

1.1.2 调节信号通路 白藜芦醇可调节多种信号通路，如抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路相应调节因子表达，从而抑制癌细胞增殖。朱理辉等[4]发现白藜芦醇抑制MAPK信号通路，抑制Ras、Raf、丝裂原活化蛋白激酶（MEK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK1/2）蛋白表达，抑制胃癌MKN45细胞增殖。白藜芦醇还可通过Wnt信号通路，降低c-Myc基因的转录翻译及调节蛋白表达，抑制多形性胶质母细胞瘤（GSCS）细胞增殖[5]。

1.2 白藜芦醇的促肿瘤细胞凋亡作用

1.2.1 调控促凋亡基因的表达 B细胞淋巴瘤因子2（Bcl-2）家族蛋白是一类与肿瘤细胞凋亡基因相关的蛋白，其中Bcl-2、Bcl-xl等是抗凋亡基因，Bax、Bak等是促凋亡基因。Santosh等[6]发现白藜芦醇与多西紫杉醇（DTX）联合用药，可上调Bax、Bak促凋亡基因表达，下调Bcl-2、Bcl-xl抗凋亡基因表达，进而表达促凋亡蛋白，促进胃癌细胞凋亡。Rb基因是前列腺肿瘤抑制基因，磷酸化Rb（p-Rb）是通过结合某些转录因子并阻断其作用，抑制细胞从G0期进入S期，阻断细胞转录，诱导癌细胞凋亡。白藜芦醇可降低Rb基因的表达，上调p-Rb蛋白表达，促进肺癌细胞凋亡，抑制肺癌细胞转移[7]。

1.2.2 调节信号通路 研究发现，白藜芦醇通过激活半胱氨酸蛋白酶（如caspase-3、caspase-9）、磷酸酰肌醇-3-激酶（PI3K）等多条通路来促进肿瘤细胞凋亡。白藜芦醇可激活caspase-3信号通路来促进肿瘤细胞内蛋白的降解，从而致胃癌BGC-823细胞凋亡[8]。白藜芦醇还可通过PI3K/Akt通路，抑制雄激素合成，进而抑制糖酵解途径中的己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶（PFK）活力，降低肿瘤细胞合成代谢需要的能量，最终促进前列腺癌LNCaP细胞凋亡[9]。此外，白藜芦醇可诱导线粒体向细胞质释放细胞色素C，激活caspase-9信号通路，促进人神经胶质瘤U251细胞凋亡[10]。

2 抗氧化作用

白藜芦醇具有抗氧化作用，可清除自由基，降低细胞内自由基含量，抑制活性氧生成。白藜芦醇还能通过调控线粒体膜电位、抑制线粒体脂质过氧化、调控线粒体基因表达来减少线粒体损伤。张大勇等[11]研究发现白藜芦醇可降低线粒体的活性氧（ROS）表达，增加线粒体内Ca2+浓度，引发线粒体膜电位下降，电子传递体-细胞色素C外泄减少，从而减轻线粒体损伤。白藜芦醇还可通过抑制脂质过氧化、减少线粒体的氧化应激来保护线粒体。研究发现，白藜芦醇可通过调控核因子κB（NF-κB）信号通路、腺苷一磷酸激活的蛋白激酶（AMPK）通路、Akt信号通路等来调节线粒体的基因表达。如白藜芦醇阻滞了金属诱导产生的NF-κB信号通路，促进Nrf2转录因子的表达，进而抑制了线粒体基因突变，对线粒体的功能起到保护作用[12]。何丽囡等[13]研究发现白藜芦醇通过抑制O2-、H2O2及OH-等活性氧簇的生成，抑制ROS的产生，进而抑制低氧诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMC）的增殖。白藜芦醇还可通过增加谷胱甘肽（GSH）含量，抑制细胞内ROS的产生[14-15]。

3 抗炎作用

研究发现，白藜芦醇可抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，发挥抗血管炎症作用[16]，还可通过抑制NF-κB的表达，抑制促炎因子的表达从而减轻老年重症急性胰腺炎（SAP）的严重程度[17]。王丽君等[18]研究表明白藜芦醇可抑制小鼠足趾肿胀组织细胞中环氧合酶-2（COX-2）和前列腺素E2（PGE2）的表达，抑制炎症的发生。白藜芦醇还可通过抑制氧化反应来减弱炎症的发生，刘菁等[19]研究发现经预处理的星形胶质细胞在白藜芦醇的作用下，氧糖剥夺/再复氧（OGD/R）活化被抑制，炎症反应减轻。冯佳等[20]研究发现白藜芦醇通过抑制ROS的表达，减弱单钠尿酸盐诱导RAW264.7巨噬细胞产生的炎症反应，进而抑制急性痛风性关节炎的发生。

4 白藜芦醇调节免疫作用

白藜芦醇可通过调节相关信号通路来调节免疫系统，如白藜芦醇通过抑制肌腱蛋白C/Toll样受体4抗体（Tenascin-C/TLR4）信号通路活化，保护类风湿关节炎大鼠免受炎症损伤[21]。白藜芦醇调节免疫系统的另一种方式是调节免疫因子的表达，组蛋白去乙酰化酶（Ikk）是一种免疫调节因子，参与细胞免疫。邱荣宗等[22]发现白藜芦醇促进脾淋巴细胞Ikk的表达，调节c-Jun氨基末端激酶（JNK）/NF-κB信号通路，实现对免疫抑制状态的调节。白藜芦醇还可通过抑制T细胞、B细胞和巨噬细胞功能，治疗白血病和自身免疫性疾病。此外，也可通过抑制趋化因子的表达及刺激CD25+和CD4+的分泌和表达来调节免疫系统[23]。

5 白藜芦醇的血管保护作用

白藜芦醇具有改善血管内皮功能、舒张血管、抗动脉粥样硬化等作用，常用于治疗血管病变。

5.1 舒张血管

NO是内皮型一氧化氮合酶（e-NOS）合成的一种血管扩张剂，它可激活和释放血管平滑肌细胞（VSMC）内的鸟苷酸环化酶（GC），从而发挥扩张血管作用[24]。研究发现，白藜芦醇能通过抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达、促进血管eNOS的表达来达到舒张血管作用[25]。白藜芦醇还可通过提高NO生物利用度，促进与血管舒张有关的信号转导，影响离体人肺内小动脉血管的张力[26]。

5.2 抗动脉粥样硬化作用

脂质代谢障碍导致动脉粥样硬化的发生。白藜芦醇可通过调节脂质代谢、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血管内皮细胞的凋亡，起到血管保护作用。胆固醇是脂质的一种，胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）可催化胆固醇分解为胆汁酸。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）能调节CYP7A1的转录过程，两者共同发挥对脂质代谢的调节作用。白藜芦醇可通过调节PPARα和CYP7A1的表达来调节血脂，从而减轻了动脉粥样硬化的症状[27]。血管平滑肌细胞的异常增殖可导致高血压等心血管疾病的发生。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的一种重要的生物活性肽，可抑制血管平滑肌细胞增殖。白藜芦醇能通过促进AngⅡ的释放，进而抑制血管平滑肌细胞的增殖[28]。研究发现，血管内皮细胞凋亡会诱导动脉粥样硬化的发生，而动脉粥样硬化会导致血管内皮发生病变，进而导致血管内皮细胞凋亡。江振华等[29]研究发现内皮细胞凋亡过程中，沉默信息调节因子相关酶1（SIRT1）的表达会降低，而白藜芦醇能促进SIRT1的表达，抑制内皮细胞的凋亡。

6 白藜芦醇的抑菌作用

白藜芦醇能显著抑制金黄色葡萄球菌增长繁殖[30]。张瑞等[31]研究发现白藜芦醇对须癣毛癣菌生长具有抑制作用，可用于治疗皮肤癣菌病。白藜芦醇在较低的浓度下对浅部感染真菌、皮肤癣菌和深部感染真菌、白假丝酵母菌生物膜均有较强的抑制作用[32]。

7 白藜芦醇的保肝作用

白藜芦醇具有肝脏保护作用，主要表现在减轻肝细胞纤维化、抑制脂质的过氧化及调节线粒体功能等。肝细胞发生纤维化时，会释放大量的促炎因子。白藜芦醇通过抑制NF-κB的表达，抑制了促炎因子的表达，减轻肝细胞纤维化[33]。脂质过氧化物是ROS与生物膜的磷脂、酶等物质氧化所产生的物质，体内堆积的脂质过氧化物可影响肝脏功能。研究发现，白藜芦醇能降低肝脏中的脂质含量，进而减轻脂质过氧化物的堆积程度，减轻脂质过氧化物造成的肝脏损伤程度。研究发现，脂肪酸在线粒体β氧化产生ATP的同时会产生大量的ROS，进而诱导氧化应激的发生。白藜芦醇对肝细胞氧化应激和线粒体功能障碍的保护作用与Nrf2的激活有关，Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）是一种调控因子，参与细胞氧化应激反应。在非活化状态，Nrf2与Keap1结合，通过降低甘油三酯（TG）和抑制Fas等脂质形成相关基因的表达来降低肝细胞的氧化应激，从而减轻肝细胞的损伤[34]。杨庆宇等[35]研究发现，白藜芦醇能通过激活Nrf2信号通路的表达，显著减少肝细胞中脂质堆积，从而降低非酒精性脂肪性肝病的发病率。

8 展望

白藜芦醇来源多，价格低，其抗肿瘤作用已应用于胃癌、乳腺癌、结肠癌、白血病等多种肿瘤的治疗。其抗氧化作用在化妆品、药品、食品等领域具有广阔的开发前景。白藜芦醇的抗炎、免疫调节、抗菌、血管保护及保肝等药理作用还需进一步的研究和探索，以利于白藜芦醇的更为广泛的开发应用。探究白藜芦醇的多种药理活性对于疾病的预防、治疗等具有重要理论意义和应用价值。