免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗诱发银屑病一例并文献复习

何春霞 斯晓燕 渠 涛 张 力

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科，北京，100730；2中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京，100730

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，包括转移性黑素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤等，显著改善了晚期恶性肿瘤患者的预后。常用的ICIs包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4)单克隆抗体ipilimumab，程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death 1, PD-1)单克隆抗体帕博利珠单抗(pembrolizumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)，程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)单克隆抗体atezolizumab和durvalumab等。ICIs在发挥抗肿瘤效应的同时，可能诱发一系列独特的、累及多个器官系统的免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)，其中皮肤是最常受累的靶器官之一[1]。皮肤irAEs从最常见的瘙痒症、白癜风、发疹型药疹，到少见的结节病、嗜中性皮病、中毒性表皮坏死松解症等均有报道。ICIs诱发的银屑病较为少见，在此我们报道1例帕博利珠单抗诱发的银屑病，并对已发表的25例报道进行文献回顾。

1 临床资料

患者，男，57岁。27个月前确诊肺鳞癌IV期，开始紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗每3周1次治疗，4程(9周)后于双手出现红色丘疹、脓疱，多个指甲甲板显著增厚变形(图1)，自行外用丙酸氯倍他索乳膏可减轻。此后开始帕博利珠单抗每3周1次单药治疗，因皮损逐渐加重于18个月前就诊于我科门诊，查甲真菌镜检阴性，皮损组织病理示：表皮银屑病样增生，可见Munro微脓肿和Kogoji海绵状脓疱，颗粒层消失，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润(图2)。既往否认银屑病史及家族史。诊断考虑掌跖脓疱病，予卤米松乳膏封包1个月，双手皮损减轻，但甲病变无明显改善，同时四肢陆续有新发红斑、丘疹。15个月前开始口服阿维A 20 mg/d，联合每周3次窄谱UVB照射，治疗1个月左右皮损基本消退，甲病变减轻。遂停阿维A及光疗，同时因肿瘤评效为部分缓解而停免疫治疗(帕博利珠单抗单药治疗共9程)。期间皮损无复发。11个月前因肺癌进展再次开始帕博利珠单抗每3周1次单药同情治疗，6程(16周)后再次出现双手红斑脱屑，逐渐波及躯干四肢(图3)。帕博利珠单抗同情用药共12程，3个月前肿瘤评效为部分缓解。2周前重复皮肤活检，病理示：表皮角化不全，可见Munro微脓肿，颗粒层消失，棘层肥厚，皮突延长，真皮乳头层血管扩张，部分血管周围少量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润(图4)。2年间多次查血清白介素(interleukin, IL)-6升高，10.5～76.9 pg/mL(正常值<5.9 pg/mL)，IL-8、IL-10正常，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α升高，10.8～15.8 pg/mL(正常值<8.1 pg/mL)。修正诊断为帕博利珠单抗诱发银屑病。再次予阿维A 20 mg/d联合窄谱UVB照射，局部外用卤米松乳膏，皮损逐渐改善，肺癌继续帕博利珠单抗治疗，目前仍在随访中。

2 文献回顾

以“银屑病”和“免疫检查点抑制剂”或“CTLA-4”、“PD-1”、“PD-L1”、“ipilimumab”、“pembrolizumab”、“nivolumab”、“atezolizumab”为关键词检索PubMed、中国知网和万方数据库等，排除重复病例和既往有银屑病史的患者，共有25例ICIs诱发银屑病的报道，结合本例患者，共计26例(表1)。

一般特征：男23例(88%)，女3例，中位年龄69岁(45～89岁)。肿瘤方面，肺癌13例(50%)，黑素瘤8例(31%)，扁桃体癌、舌癌、肝癌、肾癌和霍奇金淋巴瘤各1例。ICIs种类上，纳武利尤单抗16例(62%)，帕博利珠单抗8例(31%)，atezolizumab 2例。

图1 1a：双手多发红色丘疹、脓疱、结痂；1b：甲板显著增厚变色毁损，甲周红斑及结痂 图2 2a：角化不全，表皮银屑病样增生，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润(HE，×100)；2b：Munro微脓肿和Kogoji海绵状脓疱(HE，×200)

图3 3a：双手淡红色斑块、丘疹、鳞屑，甲板增厚、粗糙，呈砂纸样；3b：双小腿红色斑块、覆盖银白色鳞屑 图4 4a：角化不全，表皮银屑病样增生，真皮乳头层血管扩张(HE，×100)；4b：部分血管周围少量淋巴细胞及嗜酸粒细胞浸润(HE，×200)

表1 免疫检查点抑制剂诱发银屑病患者汇总

临床表现：首次用药至出现皮损的中位时间为(9±15)周，中位治疗周期为(4±3)次。银屑病分型上，20例(77%)主要表现为斑块型银屑病，其余类型包括点滴型、反向型、掌跖银屑病、掌跖脓疱病和银屑病关节炎等。2例反向型银屑病累及外生殖器区，最初均误诊为真菌感染、蜂窝织炎等，系统应用抗真菌药及广谱抗生素无效。5例合并甲银屑病，表现为甲板增厚变色、甲下角化过度、甲营养不良、甲剥离、甲周炎症，特征性甲凹点和鲑鱼斑各见于1例患者。3例合并银屑病关节炎。2例有银屑病家族史。

组织病理：18例有详细的组织病理检查结果，大多数表现为典型的银屑病病理改变，包括角化不全(14例，78%)、Munro微脓肿(10例，56%)、表皮银屑病样增生(5例，28%)、颗粒层变薄或消失(10例，56%)、真皮浅层血管扩张和血管周围炎(11例，61%)。3例可见Kogoji海绵状脓肿，另有4例真皮可见嗜酸粒细胞浸润。

实验室检查：1例C反应蛋白升高，2例IL-6升高，1例TNF-α升高，1例免疫组化显示角质形成细胞中PD-1和PD-L1表达下降。

治疗及转归：25例报道了治疗方案，其中11例(44%)单纯使用外用药物治疗，包括糖皮质激素、维生素D类似物等；4例系统应用糖皮质激素治疗，泼尼松龙10 mg/d至1 mg/kg·d不等；3例合并银屑病关节炎的患者采用系统糖皮质激素联合甲氨蝶呤治疗；其它治疗方法包括窄谱UVB、阿维A及生物制剂等。所有患者皮损及关节症状均得到有效控制。

对ICIs的影响：22例患者中，16例(73%)按计划或暂停后继续用药，6例因皮损严重、应患者要求、更改治疗方案等原因停药。2例患者肿瘤评效最佳为部分缓解。

3 讨论

ICIs诱发银屑病的发病机制尚未阐明，但显然与阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4受体介导的T细胞活化有关。研究发现，在皮肤和肺肿瘤组织中存在相同的T细胞抗原，活化的T细胞在杀伤肿瘤细胞的同时，靶向识别了皮肤中的抗原并介导了自身免疫相关的皮肤毒性反应[24]。另一方面，已证实阻断PD-1可活化Th1/Th17信号通路，导致γ干扰素、TNF-α、IL-6、IL-17表达上调[25]。推测ICIs诱发银屑病与此机制有关。

本研究发现，自ICIs首次用药至出现银屑病皮损的中位时间为9周，较ICIs导致原有银屑病加重的潜伏期更长[3]。皮损分型上，与经典银屑病类似，以斑块型最常见。反向型银屑病易误诊，及时完善皮损组织病理检查对于早期诊断至关重要。部分患者早期出现严重的甲受累，表现为甲板显著增厚变形和甲周炎症。ICIs诱发银屑病的组织病理改变与经典银屑病相符，表现为角化不全、表皮银屑病样增生、颗粒层变薄或消失、真皮浅层血管扩张和血管周围炎，部分可见Munro微脓肿和Kogoji海绵状脓疱。另有少数患者可见嗜酸粒细胞浸润，提示与药物有关。实验室检查方面，多数文献未报道实验室检查结果，但个别患者发现血IL-6、TNF-α和C反应蛋白升高。

治疗方面，近50%患者单纯外用药物即可控制病情，其余患者需要系统治疗或光疗，包括糖皮质激素、阿维A、甲氨蝶呤、生物制剂等。所有患者的皮损及关节症状均得到有效控制。目前对于ICIs诱发银屑病的管理缺乏明确的指南，临床上多参考国内外指南对于斑丘疹型irAEs的处理建议，即皮损占全身体表面积的30%以下者以局部外用糖皮质激素为主，超过30%考虑系统应用糖皮质激素[26]，但笔者认为，鉴于银屑病患者系统应用糖皮质激素后在撤药过程中容易诱发脓疱型或红皮病型银屑病，此类患者系统应用糖皮质激素要慎重，建议仍遵循经典银屑病的治疗指南，即轻度患者以外用药物为主，中重度应考虑以阿维A和甲氨蝶呤为主的系统治疗、光疗或生物制剂等治疗。1例帕博利珠单抗诱发的银屑病患者在糖皮质激素撤药复发、阿维A无效的情况下改为司库奇尤单抗治疗，最终皮损基本消退[23]。

大部分患者按计划或短暂中止ICIs后可继续免疫治疗。国内外指南对于1、2级皮肤irAEs建议继续免疫治疗，4级irAEs需要永久停药，但3级irAEs是否应该永久停药尚存争议[26]。一方面，回顾性研究发现出现皮肤irAEs的患者生存期更长[27，28]，提示皮肤irAEs是预测ICIs抗肿瘤疗效的指标之一，另一方面，重启免疫治疗可能导致皮损复发甚至加重[29]。因此，这种情况下，决策应个体化，充分评估风险获益比，综合考虑患者一般情况、肿瘤负荷、其他替代治疗方案以及潜在的irAEs复发风险及严重程度等因素。本例患者积极治疗后银屑病得到良好控制，仍按计划应用帕博利珠单抗长达两年，最近一次肿瘤评效仍为部分缓解，其远期预后值得进一步随访。

随着肿瘤免疫治疗的广泛应用，皮肤irAEs的发生将越来越多，如何规范化处理皮肤irAEs，同时尽可能减少对免疫治疗的影响，将是肿瘤科医生和皮肤科医生需要共同面对的挑战。我们需要多学科合作，开展更多的前瞻性、原创性研究，来进一步阐明皮肤irAEs的发生机制、临床病理特点，并规范化治疗方案和追踪皮肤irAEs的转归。