亚低温长时干预治疗高分级动脉瘤继发蛛网膜下腔出血116 例疗效分析

梁红军

目前医学界将世界神经外科联盟（WFNS）分级3-5 级或亨特-赫斯（Hunt-Hess）分级Ⅲ-Ⅴ级蛛网膜下腔出血归为重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血；而其中Hunt-Hess分级Ⅳ-Ⅴ级则可归为高分级动脉瘤继发动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH），该类病人约占aSAH总数15%～35%，而致死致残率更高达60%～70%，给病人生命安全带来严重威胁。高分级动脉瘤继发aSAH病人因病情危重导致临床治疗风险较高，既往临床研究证实，亚低温具有降颅内压和神经功能保护效应，可在一定程度上改善临床预后；而近年来部分国外学者针对此类高危病人给予5 d以上亚低温治疗显现出更佳临床获益，但国内相关研究仍较为缺乏。本研究旨在探讨亚低温长时干预治疗高分级动脉瘤继发aSAH疗效及预后危险因素，为进一步改善临床预后积累更多医学证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取商丘市第三人民医院2013 年3 月至2019 年3 月收治的高分级动脉瘤继发aSAH病人116 例，均行头颅计算机体层血管成像（CTA）或数字减影血管造影（DSA）确诊aSAH，且动脉瘤Hunt-Hess分级Ⅳ-Ⅴ级；其中男性76例，女性40例，年龄范围为20～64 岁，年龄（53.86±4.70）岁，根据Hunt-Hess 分级划分，Ⅳ级84例，Ⅴ级32例，其中20例合并脑疝，根据术式划分，开颅夹闭手术48例，血管内栓塞手术68例。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求，且病人或近亲属签署知情同意书。

1.2 治疗方法

全部病人行开颅夹闭或血管内栓塞术后经股静脉置入热交换导管，行血管内低温或包裹式冰毯干预；核心温度以膀胱温度为标准，将测温管置入膀胱内，目标核心温度为32～35 ℃。降温分为诱导、维持、复温及维持常温四个阶段，其中诱导阶段为将核心温度快速降温至目标值，维持阶段则参考颅内压和脑灌注压水平将目标核心温度维持5～14 d；复温阶段则要求在24～48 h内将核心温度恢复至36.0～36.5 ℃。亚低温治疗同时联合常规药物方案辅助治疗，如咪达唑仑+丙泊酚、冬眠合剂+舒芬太尼或瑞芬太尼；术后常规监测颅内压、脑灌注压、脑电双频指数、经颅多普勒（TCD）及动脉血二氧化碳分压（PaCO）：对于未采用血管内低温治疗者则于锁骨下或颈内静脉处置管，术后10～14 d给予尼莫地平2 mg∕h 微量泵注，同时维持脑灌注压在60～80 mmHg 范围；如颅内压＞20 mmHg 则给予甘露醇（20%）或高渗氯化钠溶液（4.2%）静脉滴注。

1.3 并发症评估

①胃肠功能紊乱指胃残留液量超过200 mL；②应激性高血糖指随机血糖水平超过11.1 mmol∕L；③低钾血症指血清钾离子浓度低于3.5 mmol∕L；④深静脉血栓指亚低温治疗前行双下肢深静脉超声检查未见血栓，而在治疗后第2 d 则证实血栓存在；⑤脑血管痉挛指TCD检查可见大脑中动脉和前动脉平均血流速度超过120 cm∕s，或大脑后动脉平均血流速度达90 cm∕s及以上；⑥肺炎指胸部X 线可见肺部新阴影或进展性浸润影，氧合指数低于300 mmHg，且气管分泌物培养（+）。

1.4 随访预后评估

全部存活病人出院后均随访3～7 个月，随访方式为门诊或电话随访，其中mRS评分0～4 分判定为预后良好，5～6 分判定为预后不良。

2 结果

2.1 近期疗效分析

全部病人亚低温干预时间范围为5～14 d，干预时间为（7.61±2.94）d；治疗过程中出现心律失常、低血压、下肢深静脉血栓、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、应激性溃疡、胃肠功能紊乱、应激性高血糖、低钾血症、脑血管痉挛及脑积水分别为71 例（61.21%），98 例（84.48%），19 例（16.38%），62 例（53.45%），11 例（9.48%），17 例（14.66%），109例（93.97%），35 例（30.17%），49 例（42.24%），61 例（52.59%），19 例（16.38%）；而治疗后死亡16 例（13.79%）。

2.2 随访预后分析

术后存活病人100 例均获得随访，随访时间范围为3～7 个月，随访时间为（4.27±1.88）个月；其中预后良好56 例（56.00%），预后不良44例（44.00%）；而预后不良病人中中重度残疾32例，死亡12例；死亡病人中因术后长期卧床并发症导致3例，因动脉瘤再破裂出血死亡9例。

2.3 病人死亡危险因素单因素分析

单因素分析提示，Hunt-Hess分级Ⅴ级和合并脑血管痉挛与病人死亡相关（P＜0.05），见表1。

2.4 病人死亡危险因素

logistic

回归模型多因素分析

logistic回归模型多因素分析提示，Hunt-Hess分级Ⅴ级和合并脑血管痉挛是病人死亡独立危险因素（P＜0.05），见表2。

3 讨论

重症动脉瘤继发aSAH行积极临床治疗总体临床预后欠佳，故临床医师多推荐先行保守治疗，待病情稳定后再接受手术治疗；但国外相关研究证实，对于Hunt-Hess Ⅳ-Ⅴ级病人先行手术治疗更有助于改善病人临床预后。亚低温疗法近年来已被广泛用于重型颅脑损伤、缺血缺氧性脑损伤等疾病治疗方面，而其所具有脑功能保护作用理论上亦可改善aSAH病人预后；而早期研究显示，亚低温疗法并未增加高分级aSAH病人临床获益和改善神经功能结局，但需要注意以上治疗时间最多为72 h，一般为24～48 h；而高分级aSAH 病人因神经功能损伤严重，脑水肿和血管痉挛病变均在发病后3～14 d出现，故并未在病人最严重病变阶段完成干预；基于这一理论，部分学者开始探索延长亚低温治疗时以进一步改善病人临床预后。

表1 亚低温长时干预治疗高分级动脉瘤继发蛛网膜下腔出血116例死亡危险因素单因素分析

已有研究显示，Hunt-Hess 分级Ⅳ、Ⅴ级aSAH病人死亡率可达30%～60%，而行手术+低温治疗后死亡率亦接近20%。本研究结果中，病人亚低温干预时间范围为5～14 d，干预时间为（7.61±2.94）d，治疗后死亡16 例，死亡率为13.79%，其中死亡率低于既往文献报道，提示高分级aSAH 病人术后接受长时程亚低温治疗有助于降低死亡风险，改善临床预后。

本研究结果中，Hunt-Hess Ⅴ级aSAH病人治疗后死亡率高于Hunt-HessⅣ级，同时logistic 回归模型多因素分析亦提示Hunt-Hess 分级Ⅴ级是病人死亡独立危险因素（P＜0.05），这说明Hunt-Hess 分级能够准确反映病情严重程度，是病人临床预后良好预测指标。相关回顾性报道提示，高分级动脉瘤继发aSAH 病人治疗后脑血管痉挛发生率约为70%～83%，而本研究结果中治疗后脑血管痉挛发生61例，发生率为52.59%，较既往文献报道更低，笔者认为这一方面可能与不同临床研究脑血管痉挛判断标准存在差异有关，另一方面亚低温长时程治疗亦是降低或减轻脑血管痉挛重要原因，但仍需更深入研究探讨。同时logistic 回归模型多因素分析亦提示，合并脑血管痉挛是病人死亡独立危险因素（P＜0.05）；国外学者研究证实，高分级动脉瘤继发aSAH 病人出现脑血管痉挛后可引起颅内动脉显著收缩，脑部血流灌注量持续减少，导致神经功能迟发性障碍发生；同时脑血管痉挛还易影响神经组织微循环障碍，降低红细胞流动性，刺激血小板异常聚集，血液黏度随之升高，最终造成神经元缺血缺氧状态加重，神经细胞出现再次损伤。本研究中，Hunt-Hess Ⅴ级和合并脑血管痉挛aSAH病人死亡率分别为37.50%（12∕32），22.95%（14∕61）；既往报道显示，以上类型病人采用单纯手术或手术+常规亚低温治疗死亡率均在40%以上，远高于本研究报道数据，这进一步提示亚低温长时干预在改善高危aSAH 病人临床预后方面所具有的优势。此外需要注意本研究中单因素分析显示开颅手术和血管内栓塞手术治疗后病人死亡率差异无统计学意义，但P 值（0.06）接近差异有统计学意义，笔者认为研究纳入样本量相对较少可能是造成这一现象可能原因，故有待后续更大规模研究进一步确证。

表2 亚低温长时干预治疗高分级动脉瘤继发蛛网膜下腔出血116例死亡危险因素logistic回归模型多因素分析

相关临床报道提示，亚低温治疗降温、维持及复温阶段往往伴随多种并发症，如心律失常、低血压、深静脉血栓形成、肺炎及胃肠功能紊乱等，而这亦限制该疗法临床应用；本研究结果中，全部病人治疗过程中出现心律失常、低血压、下肢深静脉血栓、肺炎、急性呼吸窘迫综合征、应激性溃疡、胃肠功能紊乱、应激性高血糖及低钾血症分别为71例（61.21%），98 例（84.48%），19 例（16.38%），62 例（53.45%），11 例（9.48%），17 例（14.66%），109 例（93.97%），35 例（30.17%），49 例（42.24%），较以往学者报道相关并发症发生率更低；笔者认为这可能与研究中采用集束化神经外科ICU 支持及管理有关。高分级动脉瘤继发aSAH 病人因年龄、疾病原因导致免疫系统功能低下，而镇静镇痛药物应用进一步抑制呼吸，导致咳嗽功能减弱，肺炎发生率显著升高；而胃肠功能紊乱发生则可能与亚低温治疗时联合使用镇静镇痛药物、钙离子拮抗剂及低温抑制胃肠蠕动有关。

综上所述，亚低温长时干预治疗高分级动脉瘤继发aSAH安全有效；而Hunt-Hess分级Ⅴ级和合并脑血管痉挛是该类病人死亡独立危险因素。但因本研究属于小样本、单中心及回顾性研究，且Hunt-Hess 分级Ⅳ级病人较多，故可能存在选择偏倚，故仍有待后续更大规模研究确证。