Piancatelli反应在有机合成中的应用研究进展

胡茂群，张梦瑶，田晨曦，韩玉，王程宇

（临沂大学化学化工学院，山东 临沂 276000）

早在1976 年，Piancatelli 小组[1]发现呋喃醇在酸性水溶液中经多步重排环化反应合成环戊烯酮类化合物。其可能的反应机理（如图1 所示）。

酸性条件下呋喃醇脱水重排成A 中间体，使得呋喃5-位亲电性增强，反应体系中的水作为亲核试剂进攻呋喃5-位，形成中间体B，进而C-O 键断裂，得到中间体C。异构化得到中间体D，4π 顺旋环化得到环戊烯酮产物。我们将这一串联环化反应称为Piancatelli 反应。该反应的发现为环戊酮衍生物的合成提供了一种非常便利的方法。随后几十年里，化学家们围绕该反应展开了系列研究，包括亲核试剂种类、新型催化体系开发、通过反应底物设计合成环戊酮衍生物的螺环、并环、桥环结构等。本文将围绕如何通过反应底物设计，将Piancatelli 反应应用于合成不同取代类型环戊烯酮骨架、环戊酮螺环、并环、桥环化合物的构建。

1 不同取代类型环戊烯酮骨架构建

在Piancatelli 反应中，如果改变亲核试剂种类或改变反应底物，将呋喃醇改为呋喃胺衍生物，是否可以发生类似的反应，得到4,5-二胺基取代的环戊烯酮衍生物呢？2007 年Batey 课题组[2]对此进行了尝试，以呋喃醛、仲胺为反应底物，10mol%Ln(OTf)3为反应催化剂，乙腈为反应溶剂，室温条件下即能以77%～99%收率得到二胺基取代的环戊烯酮化合物。其中4,5～位二胺基为反式构型，如图所示。该反应将Piancatelli 反应中水作为亲核试剂，拓展至以胺类化合物为亲核试剂，反应底物由呋喃醇拓展至呋喃醛，拓展了其应用范围。

2010 年，Alaniz 课题组[3]以胺、呋喃醇为反应底物，5 mol%Dy(OTf)3为反应催化剂，乙腈为反应溶剂，80oC 反应条件下能以68%-89%收率得到不同取代类型4-胺基取代环戊烯酮化合物。该反应原料简单易得，反应条件温和，底物适用性广，适用于伯胺、仲胺底物。作者以此为关键反应步骤，完成了hNK1 抑制剂药物。

2 环戊烯酮螺环骨架的构建

图1

图2

在Piancatelli 反应中，如果将亲核位点及呋喃醇片段构建在同一个分子内，按照类似反应路径（如图2 所示），是否可以构建出含环戊烯酮片段的螺环分子呢？2011 年Alaniz 课题组[4]对此进行了实验尝试，作者发现5 mol%Dy(OTf)3为反应催化剂，乙腈为反应溶剂，80oC 反应条件下可以顺利得到预想的环戊烯酮氮杂螺环化合物。2013 年该课题组[5]将羟基与呋喃醇片段构建在同一个分子内，类似的反应条件下完成了环戊烯酮氧杂螺环化合物的合成。

3 环戊酮并环化合物的构建

在Piancatelli 反应中，如果引入具有双亲核位点的亲核试剂参与反应，是否会先发生Piancatelli 反应、然后另外的亲核位点对烯酮进一步发生Michael 加成反应，构建出环戊酮的并环化合物呢？2014 年，我们小组[6]率先对此进行了实验尝试，我们选择具有双亲核性能的烯胺酮为反应底物，使之与呋喃醇反应，发现以10%ZnCl2 为反应催化剂，DCE 为溶剂，80oC 反应条件下，能以72%～99%得到相应的环戊酮并二氢吡咯衍生物。2017 年Chandrasekhar 课题组[7]以2-氨基苯甲酰胺为双亲核试剂，使之与呋喃醇反应，构建出环戊酮并二氮杂七元环骨架。（如图3 所示）

图3

4 环戊酮桥环化合物的构建

在Piancatelli 反应中，如果呋喃醇片段中的引入亲核位点，是否在发生相应的piancatelli 反应后，能够继续对烯酮片段发生Michael 加成反应呢？2020 年Leboeuf 课题组[8]合成了2-氨基苯基呋喃醇底物，使之与胺类化合物反应，反应首先发生piancatelli 环化反应，进而分子内的氮原子对烯酮片段发生迈克尔加成反应，得到相应的氮杂桥环化合物。（如图4 所示）

图4

5 结语

综上所述，通过Piancatelli 反应可以有效构建出4-羟基（氨基）取代环戊烯酮骨架；将亲核试剂与呋喃醇构建在同一个分子内，发生分子内Piancatelli 反应可以有效构建出不同环径大小的氮杂、氧杂螺环戊烯酮骨架；采用具有双亲核性能的亲核试剂与呋喃醇反应，发生Piancatelli 反应后，进而发生Michael 加成反应，得到环戊酮并环结构；在呋喃醇R 取代基引入亲核基团，使之与芳胺反应，经类似反应路径，可以构建出氮杂含环戊酮片段的桥环化合物。本文从反应底物设计角度，简要综述了Piancatelli反应在有机合成的应用研究进展，期望能为本领域的研究起到一定的辅助与推动作用。