老年慢性阻塞性肺疾病伴低氧血症血清相关指标与认知功能损伤的关系

罗丽，何正光，王述红

遂宁市中心医院呼吸与危重症医学科一病区，四川遂宁629000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）存在长期进行性气流受限、缺氧、CO2 潴留可能出现低氧血症，损伤中枢神经系统，导致认知功能受损[1]。目前对COPD 伴低氧血症患者认知受损尚缺乏具体客观量化标准，多通过主观评分进行评估，有其局限性。近年来发现，低氧血症认知受损与神经系统炎症反应密切相关，推测可以通过量化评定神经炎症程度预测认知受损状况[2]。可溶性髓系细胞表达触发受体-1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1，sTREM-1）系以可溶性形式存在的髓样细胞触发受体，影响神经发育、参与炎症调控过程，COPD 患者长期处于慢性炎症状态，常伴sTREM-1 浓度异常上调。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）为趋化因子家族成员，研究发现，中枢神经系统损伤大鼠MCP-1 上调可加重神经系统炎症反应，对认知功能产生影响[3]。内皮素-1（endothelin 1，ET-1）是目前发现缩血管作用最强的活性多肽，研究证实高浓度ET-1 可诱导大脑神经细胞变性，影响认知功能[4]。近期以上因子水平变化均被证实与血管性痴呆、阿尔兹海默病患者认知障碍有关[5]。但对COPD 伴或不伴低氧血症患者上述因子水平与认知功能受损的关系鲜少见系统化报道，对sTREM-1、MCP-1、ET-1 与COPD 伴低氧血症认知功能的关系尚不明确。本研究现对112 例老年COPD患者以上因子与认知功能受损的关系进行探究，旨在为COPD 认知损伤防治提供证据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年4月—2019年1月遂宁市中心医院收治的112 例老年COPD 患者作为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）符合COPD诊断标准，COPD 肺功能分级3～4 级[6]；（3）临床资料完善。符合上述全部选项者纳入研究。排除标准：（1）肺性脑病；（2）存在交流障碍；（3）失语、偏瘫中枢神经系统受损体征；严重脑血管病史；（4）可能引起神经功能障碍疾病或正服用影响认知功能药物者；（5）严重心肝肾肺功能障碍；（6）急慢性感染；（7）全身恶性肿瘤。符合上述任1 项者不纳入研究。依据非吸氧状态桡动脉血氧分压（partial pressure of arterial oxygen，PaO2）分为低氧血症组（PaO2<60 mmHg，n=49）与非低氧血症组（PaO2≥60 mmHg，n=63）。选取同期体检的50 例正常的健康老年人作为对照组。本研究经我院道德伦理委员会批准，患者及家属知情且签署同意书。

1.2 方法 入院当日采集空腹外周肘静脉血标本，离心后分离血清，采用酶联免疫吸附法[7]测定sTREM-1、MCP-1 浓度，放射免疫法测定ET-1 浓度，sTREM-1、MCP-1 试剂盒购自美国sigma 公司，ET-1 试剂盒购自美国ThermoFisher Scientific 公司，采用国产 放射免疫计数器进行计数。所有检测操作均严格参照试剂使用说明进行。

1.3 认知功能评估 认知功能评估采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[8]，量表含执行能力、记忆、注意力与集中、抽象思维、视空间技能、计算、定向力、语言等内容，总分30分，依据受教育年限加权，受教育年限≤12年加1分，评分<26 分表示存在认知障碍。

1.4 统计学分析 采用SPSS 24.0 软件分析数据。计量数据以均数±标准差（±s）表示，组间比较采取独立样本t 检验，多组比较采用方差分析；以例数和百分率表示计数资料，采取检验，等级资料采用秩和检验；相关性分析采用Pearson 相关分析，各参数预测认知损伤价值采用受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组一般资料比较 3 组性别、年龄、受教育程度、肺功能分级比较，差异均无统计学意义（P>0.05），低氧血症组病程较非低氧血症组长（P<0.05）。见表1。

表1 3 组一般资料对比（±s）

表1 3 组一般资料对比（±s）

组别男性别女年龄（岁）受教育程度小学及以下（例）初中（例）高中或中专（例）大专及以上（例）病程（年）肺功能分级3 级（例）4 级（例）低氧血症组（ =49）非低氧血症组（ =63）对照组（ =50）26（53.06）35（55.56）28（56.00）23（46.94）28（44.44）22（44.00）69.63±5.14 70.01±6.33 70.23±5.97 8（16.33）11（17.46）12（24.00）12（24.49）15（23.81）12（24.00）15（30.61）20（31.75）14（28.00）14（28.57）17（26.98）12（24.00）12.98±4.14 30（61.22）10.65±3.98 27（42.86）--19（38.78）36（57.14）-2///images/BZ_128_282_3065_308_3089.pngimages/BZ_128_311_3065_343_3089.pngimages/BZ_128_246_3115_271_3139.png0.102 0.950 0.132 0.876 0.902 0.638 3.020 0.003 3.721 0.054

2.2 3 组sTREM-1、MCP-1、ET-1 水平比较 低氧血症组、非低氧血症组sTREM-1、MCP-1、ET-1 高于对照组（P<0.05），低氧血症组的以上指标高于非低氧血症组（P<0.05）。见表2。

2.3 3 组MoCA 表评分比较 低氧血症组、非低氧血症组、对照组MoCA 量表评分分别为（15.42±2.59）分、（23.39±3.42）分、（28.12±4.35）分，比较差异有统计学意义（F=64.475，P<0.05），低氧血症组、非低氧血症组MoCA 表评分低于对照组（P<0.05），低氧血症组评分又低于非低氧血症组（P<0.05）。

2.4 COPD 伴低氧血症不同认知情况患者血清各参数比较COPD 伴低氧血症患者按MoCA 评分划分认知障碍28 例，认知正常21 例，认知障碍组的血液中sTREM-1、MCP-1、ET-1 高于认知正常组（P<0.05）。见表3。

2.5 血sTREM-1、MCP-1、ET-1 预测COPD 伴低氧血症认知障碍发生的ROC 曲线分析sTREM-1 预测COPD 伴低氧血症患者认知障碍效能最高，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.871，敏感度、特异性分别为75.00%、90.48%；其次为ET-1，AUC为0.806，敏感度、特异性为78.57%、66.67%。见表4与图1。

图1 COPD 伴低氧血症患者血sTREM-1、MCP-1、ET-1 预测认知障碍发生的ROC 曲线分析

2.6 COPD伴低氧血症患者各因子与MoCA评分的关系 COPD 伴低氧血症患者sTREM-1、MCP-1、ET-1与MoCA 评分呈负相关（r 值分别为-0.463、-0.578、-0.464，P<0.05），见图2～4。

表2 3 组血清sTREM-1、MCP-1、ET-1 水平比较（±s）

表2 3 组血清sTREM-1、MCP-1、ET-1 水平比较（±s）

注：与对照组相比，*P<0.05；与低氧血症组比较，#P<0.05

组别 sTREM-1（pg/mL） MCP-1（ng/L） ET-1（pg/mL低氧血症组非低氧血症组对照组49 63 50images/BZ_129_257_2123_283_2147.pngimages/BZ_129_257_2173_282_2197.png102.74±26.69*#67.69±15.25*12.65±4.11 129.741<0.001 169.63±39.45*#125.98±20.26*87.52±15.63 98.434<0.001 95.78±20.67*#67.74±10.15*19.52±5.14 117.794<0.001

表3 3 组COPD 伴低氧血症不同认知情况患者血清各参数比较（±s）

表3 3 组COPD 伴低氧血症不同认知情况患者血清各参数比较（±s）

组别 sTREM-1（pg/mL） MCP-1（ng/L） ET-1（pg/mL）认知障碍组（ =28）认知正常组（ =21）images/BZ_129_257_2677_282_2701.png129.41±30.65 86.96±15.75 5.789<0.001 185.63±40.14 151.75±36.52 3.037 0.004 119.65±15.75 78.41±20.19 8.037<0.001

表4 血sTREM-1、MCP-1、ET-1 预测COPD 伴低氧血症患者认知障碍发生的ROC 曲线分析

图2 sTREM-1 与MoCA 评分相关性散点图

图3 MCP-1 与MoCA 评分相关性散点图

图4 ET-1 与MoCA 评分相关性散点图

3 讨论

本研究共入选112 例COPD 患者，其中低氧血症占比高达43.75%，略高于臧福才等[9]结论，考虑可能与本组均为老年COPD 患者，大多病程长，肺功能差，气流受限更严重有关。且本组COPD 伴低氧血症患者病程时间均较非低氧血症长，提示随COPD病程进展，低氧血症发生风险可能更高。

认知障碍为COPD 严重并发症之一，病情进展可能发展为痴呆，造成较大的社会负担。本研究发现，伴低氧血症COPD 患者MoCA 表评分较低，说明COPD 伴低氧血症患者更易出现认知功能受损。考虑原因为：COPD 伴低氧血症患者机体氧化应激反应更重，产生大量活性氧，攻击肺外脏器官，损伤对氧需求较大组织、器官，尤其中枢系统，造成认知功能受损。sTREM-1 是近年来发现可通过免疫活化途径介导中枢神经损害的细胞因子，其异常高表达与认知受损密切相关[10]。本研究发现，老年COPD 患者血sTREM-1 高于对照组；低氧血症组sTREM-1 高于非低氧血症患者，且其浓度与MoCA 评分呈负相关，与上述报道相符，说明sTREM-1 与COPD 伴低氧血症认知障碍密切相关，可能参与老年COPD 低氧血症患者认知损伤过程。考虑sTREM-1 可与Toll 样受体作用，放大外周及中枢神经系统炎症反应，加重脑组织缺氧、缺血，造成认知功能受损。本研究结果还显示，sTREM-1 对COPD 伴低氧血症患者认知受损预测效能最高，可将其作为监测COPD认知受损的指标。

动物研究证实，高浓度MCP-1 可诱导巨噬细胞释放大量溶酶体酶，加重脑组织功能受损[11]。本研究发现，COPD 患者血MCP-1 较对照组高，伴低氧血症COPD 血MCP-1 高于非低氧血症患者，得出与上述动物研究相似结论，提示MCP-1 参与COPD 发病及低氧血症进展过程。分析机制可能为：COPD 持续气流受限，长期与低氧物质接触，导致单核细胞、巨噬细胞活化，诱导大量MCP-1 释放，趋化于气道炎症部位，加重气道缺氧、缺血损伤，诱导低氧血症发生。本研究还发现，COPD 伴低氧血症患者认知功能受损较非低氧血症更严重，前者MCP-1 浓度更高。考虑高水平MCP-1 可驱动巨噬细胞释放炎症因子，激活丝裂原活化蛋白激酶通路信号转导，释放大量神经毒素，引起神经元细胞受损，造成脑损害，引起认知功能障碍。此外，本研究发现，MCP-1 与MoCA评分呈负相关，MCP-1 预测COPD 伴低氧血症患者认知障碍发生敏感度、特异性略低于sTREM-1，提示早期监测MCP-1 有助于识别COPD 伴低氧血症患者认知功能受损。

本研究结果还显示，COPD 伴低氧血症患者血清ET-1 水平高于非低氧血症组与对照组，COPD 伴低氧血症发生认知障碍患者ET-1 浓度显著高于认知正常者，ET-1 与COPD 伴低氧血症MoCA 评分呈负相关，提示ET-1 可能参与COPD 伴低氧血症患者认知损伤发病过程。推测原因为：COPD 伴低氧血症患者机体氧化应激反应严重，大量ET-1 释放，直接作用于神经细胞，引起细胞内钙离子内流，造成脑部缺氧、缺血损伤，介导认知障碍发生。本研究还发现，ET-1预测COPD 伴低氧血症认知受损效能介于sTREM-1与MCP-1 之间，整体预测效能尚可。因此本研究建议，可将其与sTREM-1 共同用于老年COPD 伴低氧血症患者病情监测中，以尽早识别患者认知功能受损，指导相应干预措施制定。

综上，COPD 伴低氧血症患者血sTREM-1、MCP-1、ET-1 均处于较高水平，皆与MoCA 表评分呈负相关，三者对预测COPD 伴低氧血症认知受损皆有较高的效能，其中sTREM-1 综合价值最高。但本研究样本量少，且为回顾性分析，尚未研究COPD伴低氧血症患者血清上述因子动态变化及机制，尚有一定的局限，后续需设计动物或细胞实验，进一步探究上述因子在COPD 伴低氧血症认知障碍发生中的作用与机制。