德谷胰岛素联合西格列汀治疗老年2型糖尿病的临床观察

阮园，查敏，叶丽芳，张舒，贾佳，王丽娟，徐巍龙，余旭

南京中医药大学附属医院（江苏省中医院）内分泌科，江苏南京210029

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）占所有糖尿病90%以上，目前治疗以口服降糖药和胰岛素注射为主[1-2]。西格列汀是一种二肽基肽酶4 抑制剂，可通过增加活性肠促胰岛激素水平而控制血糖，是常用口服降糖药之一[3]。德谷胰岛素是1 种新型超长效胰岛素类似物，于2015年在美国批准上市，目前在临床应用越来越广泛[4]。当前关于德谷胰岛素联合西格列汀在老年T2DM 患者中的治疗报道并不多见，本文旨在研究2 者联合应用的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年4月－2020年4月于南京中医药大学附属医院(江苏省中医院）内分泌科住院的老年T2DM 患者90 例，使用随机数字表法将患者分成观察组与对照组，每组45 例。另选同期未接受胰岛素治疗30 例患者为阳性对照组和30 例健康体检者作为阴性对照组。后经统计有2 例治疗依从性差，3 例中途失访，2 例自愿退出，观察组有效病例43 例，对照组有效病例40 例。4 组性别、年龄、病程和体重指数（BMI）差异均无统计学意义（P>0.05），观察组、对照组、阳性对照组基础血糖差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。南京中医药大学附属医院医学伦理委员会审批通过本研究。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）符合2017 版《中国2 型糖尿病防治指南》[5]诊断；（2）年龄≥60 岁；（3）经1 个月以上口服二甲双胍控制血糖效果不佳[空腹血糖（FPG）>7.2 mmol/L、餐后2 h 血糖（2 h PBG）≥10.0 mmol/L、糖化血红蛋白（HbAlc）7.5～10.0%]；（4）近3 个月未接受相关研究药物治疗，（5）患者签署知情同意书。符合上述全部选项的病例纳入本研究。排除标准：（1）合并糖尿病足、糖尿病视网膜病变等严重并发症；（2）伴严重脏器功能不全、传染性疾病、免疫系统疾病；具备上述任意1 标准的病例不纳入本研究。（3）精神异常。脱落和剔除标准：（1）自愿退出研究；（2）中途失访；（3）治疗依从性差。

1.3 治疗方法 患者入院后均有糖尿病饮食和运动指导，阳性对照组给予二甲双胍口服（中美上海施贵宝制药，每次0.5 g，2 次/d），西格列汀口服（杭州默沙东制药，每次1 片，每日1 次）作为基础治疗。对照组在基础治疗之上，给予甘精胰岛素[赛诺菲安万特（北京）制药，3 mL:300 U]皮下注射，起始量10 U/次，每次调整幅度为2 U（根据血糖控制情况进行调整），单次最大量不超过40 U，于夜间睡前注射，1 次/d。观察组在基础治疗之上，采用德谷胰岛素（诺和诺德制药，3 mL:300 U）皮下注射，起始量10U/次，每次调整幅度为2 U（根据血糖控制情况进行调整），单次最大量不超过40 U，灵活选择注射时间，1 次/d 或相似剂量下，3 次/周。连续治疗12 周后评价上述指标变化。

1.4 观察指标与方法 （1）血糖检测：治疗前后采集患者静脉血，送本院检验科检测FPG、2 h PBG 和HbAlc 水平。（2）BMI 评价：治疗12 周后复查患者BMI 变化。（3）胰岛素用量和次数：统计患者每周胰岛素平均用量及注射次数。（4）低血糖事件统计：患者从入组开始进行随访12 周（1 次/周，通过电话或门诊随访，详细询问血糖记录及低血糖发生情况），住院期间由医护人员进行血糖监测并记录，出院后嘱咐患者重视血糖自我监测及低血糖症状判定，血糖监测于3 餐前及晚睡前进行，必要时凌晨1～3 点加测，记录患者日间非严重低血糖（血糖≤3.9 mmol/L 但无症状）、夜间非严重低血糖和严重低血糖（低血糖且伴严重症状）发生情况。

表1 一般资料比较

表2 治疗前后FPG、2hPBG、HbAlc 水平比较

表3 治疗前后BMI 变化

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0 软件，以均数±标准差（±s）表示计量资料，经正态性检验与方差齐性检验后，正态分布且方差齐性的计量资料，2 组间比较行独立样本t 检验，组内比较用配对样本t 检验。以例数和百分率表示计数资料，采用检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后FPG、2hPBG 和HbAlc 水平比较 治疗12 周后，观察组与对照组FPG、2hPBG 和HbAlc 水平均显著低于阳性对照组（P<0.05）；治疗前和治疗12 周后观察组与对照组FPG、2hPBG 和HbAlc 水平差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 治疗前后BMI 值比较 治疗12 周后，观察组和对照组BMI 值均明显低于阳性对照组（P<0.05），但观察组和对照组BMI 值差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.3 观察组和对照组胰岛素用量和次数比较 观察组每周胰岛素用量及注射次数均显著少于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 低血糖发生率比较 随访12 周内，观察组夜间非严重低血糖发生率显著低于对照组（P<0.05）。见表5。

表4 胰岛素用量和次数比较

表5 低血糖发生率比较[例(%)]

3 讨论

二甲双胍是T2DM 一线治疗药物，但本组患者既往经包括二甲双胍在内的口服降糖治疗，血糖控制并不理想，故需联合其他口服药及胰岛素治疗。西格列汀属于二肽基肽酶4 抑制剂，作用机制在于可选择性抑制二肽基肽酶4 对机体胰高血糖素样肽1 降解，增强胰高血糖素样肽1 活性水平，进而以葡萄糖依赖的方式促进胰岛素释放、降低胰高糖素水平，发挥降糖作用；且西格列汀还能延迟胃排空、增加患者饱腹感，对体质量控制有一定作用[6]。常娟[7]报道显示，采用西格列汀联合二甲双胍治疗T2DM，较单纯二甲双胍能提高血糖控制效果。本研究阳性对照组联合二甲双胍、西格列汀口服治疗后，FPG、2 h PBG、HbAlc水平均可明显下降，但仍不十分理想。

甘精胰岛素是常用长效胰岛素类似物，其与人胰岛素相比，A 链21 位天冬酰胺为甘氨酸取代，B 链C 末端添加2 个精氨酸，经腹部、大腿、三角肌等皮下注射后，可于皮下组织形成沉淀物，持续作用时间达24 h，且24 h 内血浆无明显浓度峰，半衰期为12.1 h，能较好模拟人胰岛素分泌[8]。德谷胰岛素是近年来新上市的一种超长效胰岛素类似物，与人胰岛素相比，其B 链30 位苏氨酸被去掉，并经1 个谷氨酸把十六碳脂肪二酸同B 链29 位赖氨酸相连，经皮下注射后，以长链多六聚体形成储存库，并缓慢连续释放出胰岛素单体，而单体因具备脂肪酸侧链，可弥散进入毛细血管同白蛋白结合，在血液中的形成“缓冲”，其降糖持续作用时间可达42 h，半衰期可超过24 h，是目前作用时间最长的胰岛素类似物，且该药药物浓度－时间曲线平缓，峰值不显著，在不同给药间隔的降血糖效果均匀[9]。

本研究观察组、对照组在口服药基础上分别增加德谷胰岛素、甘精胰岛素使用，治疗12 周后2 组FPG、2hPBG、HbAlc、BMI 水平均降低，且较阳性对照组低，但二者之间无明显差异，说明甘精胰岛素与德谷胰岛素应用能进一步控制血糖及体重，且效果相当。但观察组每周胰岛素用量及注射次数均低于对照组，可能因为德谷胰岛素具有更长的作用时间、更平稳降糖效果，同样剂量下，可发挥更长时间降糖作用，且其药代动力学特点允许患者在相似剂量下每周注射3 次，故可减少用量及注射次数。本研究还显示，观察组夜间非严重低血糖发生率较对照组低，说明应用德谷胰岛素较甘精胰岛素能降低夜间低血糖风险，这与既往报道[10]类似。

综上所述，德谷胰岛素联合西格列汀用于老年T2DM 治疗，与甘精胰岛素联合西格列汀治疗相比，二者血糖、体重控制效果相当，并优于单纯口服药治疗，且前者较后者能减少胰岛素用量及注射次数，降低夜间低血糖风险，临床应用价值更高。