特发性肺纤维化合并肺癌相关基因的研究进展

何 星，郭 璐，3△，方思雨

(1.成都医学院，四川 成都 610031；2.四川省医学科学院·四川省人民医院，四川 成都 610072；3.电子科技大学医学院，四川 成都 611731)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种慢性进展性的肺纤维化疾病，病因不明，临床上可出现进行性加重的呼吸困难，影像学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)。患者以男性较为多见，中位生存期2～5年[1]。部分患者在病程中可能出现肺癌(lung cancer，LC)，并且IPF患者较普通人群更容易发生LC[2]。目前IPF-LC相关的发病机制尚不明确，但已有研究表明IPF与LC之间存在着一些相似之处，如二者都是发生在肺部的异常增殖性疾病，存在类似的细胞遗传学的改变，并且与LC发生有关细胞信号通路(Wnt/β-catenin和PI3K/PTEN-AKT)在IPF发病过程中也存在着作用[3]。近年有研究通过将IPF-LC患者的病灶组织进行测序分析，发现了多个有关基因的异常表达[4～6]，然而尚缺乏检出的异常基因与IPF-LC发病的相关研究。通过了解异常基因与IPF及LC的关联，可能为IPF-LC发病机制的研究提供线索。

1 表面活性蛋白C基因(surfactant protein C，SFTPC)

SFTPC位于人类染色体8p21.3，参与具有疏水性的肺表面活性蛋白(pulmonary surfactant-associated protein C，SP-C)的产生。棕榈酰化修饰后的SP-C具有吸附脂质、降低肺表面张力的作用，并与肺表面活性蛋白B(SP-B)共同参与蛋白质介导的磷脂单分子层的形成。

SFTPC(I73T，M71V，L188Q)能促进潜伏性TGF-β1在上皮中分泌[7]，具有激活TGF-β信号通路潜能。其中SFTPC(I73T)可通过异常SP-C合成及积累，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达、AT-II增生及胶原沉积，进而引起自发性肺纤维化[8]，证明SFTPC与IPF的发生可能相关。此外，SFTPC(+)小鼠经KRAS(G12D)诱导后，其肺泡中SFTPC(+)细胞出现增殖，并能驱动肺泡肿瘤的发生[9]。而当下调SFTPC的表达，还可能失去对癌细胞增殖的抑制作用，进而促进肺腺癌(LADC)进展[10]。目前有研究在LC患者肺组织中发现SFTPC表达缺失(71%)[11]，而淋巴结(+)区域存在SFTPC表达水平升高[12]，并且外周血中也发现存在SP-CmRNA表达[13]，提示SFTPC可能参与IPF-LC的发生及转移。

2 端粒酶逆转录酶基因(telomerase reverse transcriptase，TERT)

TERT位于人染色体5p15.33上，参与指导合成端粒酶逆转录酶，该酶是一种具有逆转录活性的蛋白质，也是构成端粒酶的成员之一。TERT被认为与细胞的衰老及癌变关系密切。

TERT突变与IPF及LC的关系密切，其中TERT(rs2736100)与IPF显著相关[14]，并且在中国IPF人群中存在多种TERT杂合突变(R622H，T644M，V777L，F1032I)，均表现出端粒的缩短[15]。另外TERT(rs10069690，rs2242652，rs2853677)以及TERT单倍型“TA”被证实可能会增加LC发生的风险[16]。已有研究指出TERT转录的mRNA水平在IPF与非小细胞肺癌(NSCLC)中存在显著差异，认为TERT突变在两种疾病中的作用机制可能不同[17]。其中TERT能通过刺激上皮-间质转化(EMT)并诱导癌细胞维持干细胞特性，从而促进癌症转移和复发[18]，这可能成为TERT在IPF-LC中发挥作用的重要依据。

3 肿瘤相关基因

3.1 肿瘤蛋白53基因(tumor protein p53，TP53)

TP53是一种熟知的抑癌基因，位于人类染色体17p13.1上，其编码的蛋白质具有抑制肿瘤发生作用。TP53还具有抑制受损伤的DNA复制、阻止细胞凋亡的能力。

TP53突变在有吸烟史的LC患者气道上皮细胞中较为常见[19]，而长期吸烟也是IPF发生的危险因素。研究发现IPF-LC患者血清中的TP53抗体水平升高[20]，并且在IPF患者纤维化组织周围的鳞状上皮化生区域频繁检测到TP53突变[21]，说明在IPF中出现TP53突变可能是导致LC的潜在因素。另外，有研究结果表明IPF患者可能通过CDKN2B-AS1与邻近的CDKN2 A基因的表达下调，通过激活TP53信号通路，促使LC的发生[22]，这为TP53参与IPF-LC的发病提供支持。目前有关IPF-LC的病灶组织测序结果均报道了TP53突变[5，6]，因此可以认为TP53与IPF-LC发生关系最为密切。

3.2 磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亚基α(phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)PIK3CA基因位于人类染色体的3q26.32，具有编码p100α蛋白的功能。p100α蛋白具有催化作用，是构成磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的重要部分。PI3K酶激活及AKT磷酸化能激活PI3K/AKT及其相关信号通路，产生抑制细胞凋亡的作用。

尽管尚无研究证实PIK3CA与IPF存在关联的证据，但有文献报道TGF-β能通过诱导PI3K/Akt信号通路激活，促进肌成纤维细胞的增殖和分化，进而引起肺纤维化的发生[23]，显示出PI3K/Akt在肺纤维化发生中的作用。此外，PI3K/Akt也是肿瘤发生的相关信号通路，在LC中存在磷酸化Akt过表达以及PI3K/Akt的激活[24]。值得一提的是，PI3K/AKT/mTOR 信号在NSCLC中被激活，进而出现血管内皮生长因子(VEGF)、PI3K、Akt、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达水平升高[25]，过表达的mTOR能增强EMT，加重博来霉素诱导的SFTPC(+)小鼠肺纤维化[26]，并且VEGF也是引起肺纤维化发生的重要生长因子，因此认为PI3K/AKT可能是IPF-LC发生的重要通路。

3.3 B-Raf原癌基因 (B-Raf proto-oncogene，BRAF)BRAF是一种常见的原癌基因，位于人类7q34染色体上，该基因编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，具有激活MAPK/ERK信号通路，进而调节细胞的生长、增殖、存活、分化等功能。

通过对IPF的肺组织测序发现存在BRAF基因的过表达(P=0.01)[27]，但确切机制尚不详。BRAF基因在LC患者中被证实存在突变[28]，其中BRAF(V600E)能通过诱导小鼠细胞外信号，进而激活MAPK/ERK通路，导致具有支气管肺泡癌特征的LC发生[29]。此外BRAF(V600E)还可以通过MEK/ERK通路诱导TGF-β分泌，从而导致甲状腺癌细胞EMT，为纤维化发生提供条件[30]。近年来有研究在IPF-LC测序中发现了BRAF突变[6]，提示BRAF突变可能是IPF-LC发生重要环节。

4 展望

随着对IPF-LC的发病机制研究深入，已有研究结果显示多个异常基因的表达在IPF-LC发生中存在密切关联，且不同基因可能通过相同的途径致病，也可能通过某些机制相互作用，共同调控着IPF-LC的发生与发展。但受限于此类患者人群数量少、生存期短、失访以及资金不足、技术条件受限、研究标本不易获得等因素，相关机制验证的研究工作难以开展。目前IPF-LC有关的发病机制不详，除了对患者肺组织的基因测序外，还期待能从IPF-LC病灶组织的单核苷酸多态性分析、单细胞测序，或信号通路、表观遗传学、基因表达等角度，或基于已有的基因测序相关结果进行体外细胞技术或动物实验开展进一步研究。