口吃发病相关危险因素预测分析研究现状

陈莹，张敏

(华中科技大学同济医学院附属协和医院，湖北 武汉 430000)

1 口吃发病相关危险因素

口吃发病相关危险因素涵盖以下几方面：

1.1 性别

口吃存在性别相关性，据调查，学龄前儿童中，男性与女性口吃者比例大概为2：1，随着年龄的增长，这一比例升高为大约4：1或5：1[1]，Xu[2]等人利用功能磁共振成像研究语言产生过程中的大脑活动，发现在语言区域之间的动态连接以及语言处理过程中大脑网络的功能分离和组合中存在明显的性别差异，即男性在优势侧大脑半球额下回与颞上回之间表现为更广泛的抑制性联系，而女性则表现为顶叶到颞上回的更多抑制性联系，指出口吃的性别差异性与语言相关脑区之间纤维联系的改变相关。Bale[3]等人通过Cre-重组酶介导loxP切除小鼠靶基因建立小鼠产前应激(early prenatal stress，EPS)模型，发现雄性小鼠胎盘X连锁基因-O连锁-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(the X-linked gene O-linked acetylglucosamine transferase，OGT)水平较雌性明显降低，睾酮水平显著增高，子代雄性小鼠成年后对应激反应的敏感性显著增强，下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴过度活跃，指出产前OGT及类固醇激素水平通过影响不同性别胎儿染色质的功能状态间接影响其发病率的两性差异。Mohammadi[4]等人进一步分析了不同种类的类固醇激素水平及细胞色素P450家族成员CYP17-34T：C(MspAI)和CYP19T：C(Trp：Arg)与口吃性别差异之间的相关性，提出睾酮、脱氢表雄酮和皮质醇水平与口吃严重程度呈显著正相关，CYP17-34T：C多态性等位基因频率与口吃易感性相关，未发现CYP19T：C基因型与性激素或性激素结合球蛋白的相关性，未发现CYP19T：C基因多态性与口吃易感性之间的关联，鉴于口吃与性别之别之间的复杂相关性，目前仍需要进一步研究明确其详细机制。

1.2 遗传因素

口吃是一种具有遗传成分的言语障碍，口吃的特征之一为家族聚集性，口吃者一级亲属的发病率达15%，而普通人群的终生风险仅为5%，口吃的家族性遗传涵盖不同的遗传模式，包括常染色体显性遗传模式，多因子-多基因遗传模式以及多基因背景下的主要位点遗传模式等[5]。Suresh[6]等人通过对口吃相关染色体(12号、21号、7号、9号)进行家族谱系水平的连锁研究，提出口吃的易感性基因可定位于12号染色体。Kidd[7]等人通过收集口吃先证者的家族谱系(先证者即家族中某个成年家族成员被临床医生诊断为口吃者)，量化了口吃的家族聚集特性，即口吃患者的亲属口吃患病率是普通人群4倍以上，且性别相关效应表明，男性患口吃的风险是女性的两倍，进一步表明口吃的易感性是垂直传播的，并且具有性别修饰的表达。Kazemi[8-9]等人利用Sanger测序，对家族谱系进行基因分析，使用生物信息学研究验证了GNPTAB，GNPTG 和NAGPA，AP4E1基因变异与口吃之间的相关关系。Rautakoski[10]等人通过调查芬兰双胞胎人群的口吃流行率及口吃易感性与遗传和环境因素的关系，通过构建结构方程模型发现儿童口吃易感性的变异中82%可归因于加性遗传效应，其余18%可归因于非共同环境效应，进一步验证了口吃的强遗传学特性及适度的非共享环境效应。

1.3 利手相关

口吃者存在语言处理相关脑区的大脑半球偏侧化现象，即口吃与左半球言语相关脑区白质异常及右侧大脑半球功能亢进相关，作为语言偏侧化的显性行为指标，利手程度常常用来研究大脑偏侧化与口吃之间的相关关系[11]。利手偏侧性始于产前发育期，Parma[12]等人指出孕18周即可推断利手程度，且准确率从89%到100%不等，Geschwind[13]等人认为胎儿产前睾酮水平升高可促进偏侧神经系统发育，致胎儿出现左利手及口吃症状，指出利手程度可间接预测胎儿神经系统发育状况及口吃发病。然而此假说目前受到较大争议，Papadatou-Pastou[14-15]等人指出睾酮水平与语言处理方面的大脑偏侧性之间显著相关，然而并未发现其和惯用手之间的关系，Mohammadi[16]等人调查了库尔德人惯用手与口吃发病及恢复之间的关系，结果口吃者与非口吃者在利手偏向性分布及后期恢复方面无显著差异，指出利手程度与口吃发病和恢复无关。目前关于惯用手是否可作为口吃危险因素预测口吃发病尚待明确，后续需进一步完善口吃发病相关机制及利手作用机制相关方面研究。

1.4 妊娠相关因素

妊娠相关因素诸如胎龄、出生体重、病理妊娠、妊娠并发症等相关因素通过影响胎儿神经精神系统发育进而影响儿童言语及语言功能发育及成熟。Holmgren[17]等人的研究提示早产儿(胎龄＜37周)语言及言语功能形成较正常新生儿延缓，更容易出现言语相关性障碍(如口吃)，且越早出生的孩子，语言技能低下的风险就越大，即使是认知功能正常、没有重大神经发育障碍的早产儿，患书写和口语障碍的可能性也是正常新生儿的2-3倍，提示胎龄可作为口吃风险预测的因素之一。Jablensky[18]等人进一步指出诸如胎盘早剥、前置胎盘、胎膜早破等胎盘功能障碍不仅直接或间接减少流向胎儿的血流，而且极易导致胎儿早产，从而使胎儿出现产前缺血缺氧性脑损伤及神经精神系统发育障碍(如言语功能障碍)的几率明显提升，提示胎盘功能障碍也可作为胎儿言语功能障碍相关疾病(如口吃)患病风险的预测因子。此外，相较于正常出生体重儿，低出生体重儿患言语障碍类疾病的风险更大，即使神经影像学检查无异常的足月低出生体重儿，在言语中的表现也比正常体重儿差，提示低出生体重可作为独立于早产之外的语言发育延迟及语言障碍类疾病的危险因素[19]。单绒毛膜双胎的神经发育障碍发病率是双绒毛膜双胞胎的5-7倍，后续出现言语相关障碍性疾病的几率也较高，提示病理妊娠(双胎或多胎)也可作为言语发育障碍相关风险的预测因子[20-21]。

1.5 语言种类

语言是一种多维度的复杂现象，对于双语及精通多国语言者而言，这意味着他们需要适应不只一种语言系统，需要在不同语言系统之间实施切换，因而出现言语不流利现象的可能性增加[22]。Howell[23]等人对单语、双语口吃者及健康对照组的研究显示口吃与双语组存在显著相关性，双语儿童患口吃的风险增加，且从口吃中恢复的几率较对照组降低。然而Byrd[24]等人的研究却指出没有足够的数据表明口吃在双语/多语言人群中更为普遍，双语并不能作为口吃的一个危险因素。鉴于目前关于双语或多语对口吃发病影响的相关研究所涉及的人群及语言种类不一，且评判标准不一致，因此关于双语或多语是否可作为口吃发病预测危险因素之一，目前尚待进一步研究明确。

1.6 内分泌相关因素

血液中电解质及激素水平或许可作为口吃发病风险预测因素。Alqhazo[25]等人研究了血浆游离钙和镁浓度对口吃的影响，发现口吃者游离血钙及血镁水平较对照组降低，指出血浆中钙、镁浓度下降降低一方面通过增加神经系统兴奋性，增加肌肉紧张度及关节运动从而直接增加口吃风险，另一方面导致患者出现精神及心理异常从而间接增加口吃风险。

1.7 器质性及功能性疾病史

Alm[26]等人认为脑震荡通常会导致大脑相对于颅骨产生旋转运动，并且由于脑干固定，这种运动可能会导致弥漫性轴突损伤，进而影响几种不同的基底神经节通路，例如间接通路，基底神经节至丘脑的传出通路，黑质-多巴胺能系统传出通路及传入通路，进而出现口吃症状，即口吃与基底神经节运动回路的紊乱相关，颅脑损伤如脑震荡等可作为口吃风险预测因子。

2 总结

目前世界范围内对于口吃的发病机制及治疗方案尚未达成共识，口吃的治疗时机对后续治疗效果影响较大，尽早识别口吃以实现早期干预意义重大，然而口吃的完整诊疗过程涉及风险预测、诊断、治疗及后续随访追踪，本文仅对口吃发病相关危险因素进行分析，后续需进一步完善口吃疗效、预后及复发相关风险因素的分析。