斑秃治疗的新进展

张万利

（青海大学附属医院，青海 西宁 810000）

0 引言

斑秃是一种T细胞介导的自身免疫性非瘢痕性脱发疾病，常表现为数个圆形或类圆形、光滑的脱发斑。斑秃的发生是多基因、多机制参与的病理过程，目前临床上治疗斑秃的方法较多，但疗效并不确定，且治疗过程中伴随各种不良反应以及停药后复发的情况。随着生物技术的不断发展，对斑秃发病机制研究的逐渐深入，出现许多新的斑秃治疗方法。现就斑秃治疗的新进展予以综述。

1 药物治疗

1.1 Janus激酶（JAK）抑制剂

JAK抑制剂是一种口服药物，具有方便的给药途径，近年来发现在治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎等疾病的大规模研究中被证明是安全和有效的[1]。

2014年首次在小鼠模型中证明了JAK-信号传导和转录激活子（JAK-STAT）通路参与AA以及JAK抑制剂逆转AA的功效。JAK抑制剂作用于JAK-STAT通路。在AA中，JAK-STAT抑制干扰了AA中毛囊细胞和CD8+NKG2D+T细胞之间的正反馈环。第一个证明JAK抑制剂对斑秃的疗效的报道[2]是1例AA患者接受托法替尼治疗后出现了大量的毛发再生，3例接受鲁索替尼治疗的患者在生物标志物上发生了类似健康对照的变化。在一项开放标签研究[2]中评估了口服托法替尼(5mg，每日两次)在66名不同形式AA患者中的疗效。该研究发现，总共有64%的患者对治疗有反应，32%的患者在治疗3个月后，脱发严重程度工具(SALT)评分(50%)得到改善。

JAK抑制剂最常见的不良反应是呼吸道感染、过敏、轻微胃肠道反应。目前还没有评估AA患者JAK抑制剂安全性的长期研究。较新的JAK抑制剂在AA的治疗中可能提供类似的疗效和较低的毒性[4]。

1.2 乌司他单抗

乌司他单抗是一种IL-12/IL-23p40单克隆抗体，目前用于银屑病和克罗恩病的有效治疗。在AA中发现Th1、Th2、IL-23和IL-9/Th9、IL-23p19和IL-23/IL-12p40等细胞因子活化，这一发现促使研究人员探索细胞因子靶向疗法。乌司他单抗在3例中度至重度AA患者中显示可导致毛发再生[5]，研究人员对他们的免疫和角蛋白标志物基因表达进行分析，结果提示较高的头发角蛋白抑制物与更高的毛发恢复率相关。另一组病例报道了三名儿童患者，在乌司他单抗治疗后AA显著改善[6]。乌司他单抗常见的不良反应包括注射部位产生的局部红肿以及出现的轻微头痛和疲劳。

2 物理疗法

2.1 PRP疗法

富血小板血浆（PRP）是经过血小板浓缩之后得到的自体血液制剂，PRP富含多种生长因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、表皮细胞生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子等，这些因子对毛囊细胞生长周期有显著影响，可刺激其分化增殖和毛囊生长[7]。证据表明，PRP会增加生长因子、细胞因子和蛋白质的浓度，从而调节炎症途径和组织修复。在一项对45名患者进行的随机、双盲、安慰剂对照研究中[8]，发现与接受安慰剂或曲安奈德注射的患者相比，PRP可增加斑片状AA患者的头发再生，减少头发营养不良。另一项随机临床试验表明，与安慰剂组相比，注射PRP治疗的AA患者以及研究中外用5%米诺地尔治疗的另一组患者的毛发生长均明显提高[9]。PRP治疗AA的耐受性普遍良好，但是PRP注射对慢性和严重AA患者的益处可能有限，因为需要全程治疗，注射过程可能会很痛苦。

2.2 微针疗法

微针治疗AA的机制可能是其可刺激真皮乳头及毛囊干细胞，通过增加毛囊的血供来促进毛发生长。微针形成微损伤刺激增加毛囊及毛发生长，相关 Wnt/β-catenin 通路蛋白表达来促进生发[10]。Chandrashekar等[11]对两名难治性斑秃患者应用微针联合曲安奈德治疗，在微针注射前后使用局部施用TAC（浓度为10 mg/mL），共进行3个疗程，间隔3周，最后一次治疗3周后均表现出毛发生长。微针操作简单、创伤小及不良反应少，容易被患者所接受。但微针为有创操作，微针治疗损伤表皮，可深达真皮，治疗时仍需注意严格消毒及无菌操作规范[12]。

2.3 PUVA疗法

PUVA（补骨脂素紫外线疗法）治疗斑秃的机制可能为消耗掉朗格汉斯细胞，导致其对毛囊的免疫攻击降低,同时抑制CD8+T细胞的活化，抑制其介导的免疫反应从而达到治疗AA的目的。治疗过程为患者口服或外涂8-甲氧补骨脂素(8-MOP)后用UVA照射。印度有学者[13]用该疗法对15名难治性严重AA患者（其中2例失访）（脱发面积>70%，包括全秃及普秃）脱发区包裹浸湿8-甲氧基补骨脂素溶液的毛巾后于日光下暴露治疗，每周3天，持续6个月，结果显示有11名AA患者出现毛发生长，不良反应很小，包括轻度刺激、红斑、色素沉着和脱屑。但因PUVA具有潜在致癌性，故不适合于AA患者的长期治疗，而印度学者的改良PUVA或许可以降低这种风险，从而为难治性AA患者提供更安全的疗法。

2.4 308nm 准分子光/激光

308nm准分子激光治疗可诱导T细胞凋亡，导致局部免疫抑制和免疫调节。激光能量可以刺激线粒体的活化，有可能将代谢从有氧糖酵解转变为氧化磷酸化[14]。细胞代谢被认为影响巨噬细胞表型，有氧糖酵解与促炎M1表型相关，氧化磷酸化与M2表型相关。由于M2表型与伤口愈合和炎症减少有关，因此激光对细胞代谢的影响被考虑有助于炎症的减少。最近的病例报告和临床试验表明，308nm准分子激光是对传统疗法有抵抗力的患者的有效和安全的替代方法[15]。

国外有研究进行了一项自身对照，将 308nm 准分子激光应用有无分为治疗组和对照组，结果显示应用 308nm 治疗组毛发数量及毛发直径较对照组好[16]。除了激光，308nm准分子灯也被用于AA治疗。准分子灯类似于准分子激光装置，不同之处在于准分子灯发射非相干光并且可能需要更长的持续时间。

Ohtsuki及其同事在一项临床试验招募了16名斑秃患者应用308准分子光治疗。在57%的单一病变患者和67%的多发病变患者中，经过治疗超过50%的病变区域观察到毛发再生。不良反应观察到轻度红斑、瘙痒和色素沉着。仅有1例脱发复发发生在最后一次治疗后6个月以上[17]。这说明308nm准分子光/激光可作为治疗AA的选择之一。

2.5 CO2点阵激光

CO2点阵激光是一种波长为10600nm的剥脱性点阵激光。其治疗AA的机制与非剥脱性点阵激光基本相同，但剥脱性点阵激光能形成微小细孔，穿透深，形成透皮给药系统，便于药物渗透。同时CO2点阵激光可以形成显微热损伤柱,启动皮肤的损伤后修复机制。研究表明,轻微热损伤可以诱导细胞生长因子表达,促进局部血管的生成,对毛囊内干细胞、隆突细胞或毛乳头细胞产生直接刺激,从而促进毛发的再生长[18]。贾程淋[19]将74例斑秃患者随机分为试验组和对照组。试验组接受CO2点阵激光联合局部注射醋酸泼尼松龙治疗，对照组仅接受秃发区激素的点状注射。连续治疗3次，每次间隔4周为一个疗程。疗程结束后结果显示CO2点阵激光联合局部注射醋酸泼尼松龙组优于单用激素注射治疗组。

Issa[20]等对比使用CO2点阵激光(能量60W，60mJ/点，间距1mm，交叉扫描2遍) 联合曲安奈德治疗斑秃，每3周一次，1个月后有明显临床改善，1年后未见复发。

CO2点阵激光疗法属于微创方案，具有皮肤损伤小、治疗时间短、皮肤恢复快、患者痛楚小的优势，与得宝松联合使用可诱导皮损毛囊局部浸润的T细胞凋亡，改善炎症，促进局部血运，安全性良好[21]。

3 小结

鉴于AA的难治性，它对患者和临床医生都是一个挑战。然而，对AA病理生理学的研究进展为几种新的治疗方法打开了大门，JAK 激酶抑制剂托法替尼为难治性斑秃的治疗提供了新路径。物理疗法(PRP疗法、308nm准分子激光、点阵激光、滚针等)均具有较好的斑秃治疗应用前景，传统药物治疗与物理疗法的结合可能成为更有效的斑秃治疗方法。近年来越来越多的学者在物理及光疗治疗斑秃的疗法中做出了大量的研究，很多方法显示出了令人期待的前景。但斑秃的病因及发病机制未明，上述新兴疗法需要进一步临床验证，以便更好地为广大患者提供更加高效和安全的方法。