补充EPA对妊娠期糖尿病糖脂代谢影响的研究进展

白景鹤，姚涛，张梦柯，邢军

（华北理工大学附属医院，河北 唐山）

1 EPA基本属性

EPA不饱和脂肪酸根据分子碳链中所含不饱和双键的数目分单不饱和脂肪酸（Mono Unsaturated Fatty Acid, MUFA）、多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFA）。有资料表明，长期摄入较多PUFA可控制餐后血糖，抑制血清胰岛素的波动，同时具有抗高血压、抗氧化、抗血栓等功能。多不饱和脂肪酸主要分为n-6系、n-3系。n-6 PUFA主要包括花生四烯酸、亚油酸、γ亚油酸，适量摄入可增强机体抵抗力。但摄入过多，则会增加发生心血管疾病、肥胖及糖尿病的风险。n-3 PUFA主要有3种：α-亚麻酸（α-Linolenic acid, ALA）、二十碳五烯酸（Eicosa Pentaenoic Acid，EPA）、二十二碳六烯酸（Docosa Hexaenoic Acid, DHA）。研究表明，n-3 PUFA可调节机体糖脂代谢紊乱，具有抗炎、抗肿瘤、抗氧化保护心脑血管的作用，在一定程度上改善、重塑认知功能，促进婴幼儿大脑发育，改善抑郁症与老年痴呆。甚至有通过调节免疫系统，达到维持皮肤稳态、保持皮肤健康的作用[5-8]。因不饱和脂肪酸的特殊性，使其在人体内自身合成较为困难，单纯依靠自身合成难以满足机体必须，通过饮食中增加不饱和脂肪酸则成为获得PUFA的重要途径。有资料提示，天然EPA主要存在于海洋生物体内，尤其是深海动植物中[9]。日常饮食可适当增加此类物质的摄入，满足基本生活必须。

2 EPA调节糖脂代谢紊乱的作用

2.1 妊娠中糖代谢的变化

正常妊娠生理中，妊娠后机体基础代谢较孕前明显提高，对葡萄糖这一主要供能物质的需求相应增加。至孕11周左右胎盘形成后，葡萄糖可通过易化扩散直接被胎儿从母体获得，其他营养物质如蛋白质、脂肪、氧气等均以不同形式通过胎盘转运至胎儿，满足其自身发育需求。妊娠中晚期孕妇体内的胎盘生乳素、雌激素、皮质醇等抗胰岛素类激素分泌增多，使机体对胰岛素敏感性降低。因正常血糖水平的维持是保证胎儿基本发育的条件，但糖耐量不同程度受损，使得糖代谢出现紊乱。由于妊娠期对糖代谢紊乱重视程度不够或经济水平限制等因素导致血糖控制不良，使得出现羊水过多、胎膜早破、巨大胎儿、新生儿低血糖、难产率及妊娠期高血压疾病发病率增高等并发症，并增加孕产妇、子代远期发生2型糖尿病的机会。

2.2 EPA调节糖代谢的有关机制

Jamilian等[10]通过随机双盲实验证实，连续6周补充n-3 PUFA（含180mg EPA和120mg DHA），通过上调GDM患者体内过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）基因表达，可显著降低患者空腹血糖、改善胰岛素抵抗。动物实验表明[11]，摄食中加入多不饱和脂肪酸可增加脂肪细胞外膜上葡萄糖转运体的数量，加强组织对葡萄糖的利用，控制血糖水平，但文中有关不饱和脂肪酸的具体成分及配比未提及。余颖等[12]的研究中提及，在对亚洲人群的研究调查中发现，2型糖尿病患者膳食中补充n-3 PUFA可增加胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，同时糖化血红蛋白及空腹血糖水平均有明显改善。然而，在西方国家的研究实验中，n-3 PUFA对2型糖尿病患者糖代谢的影响机制说法不完全一致，缺乏对妊娠期糖尿病患者这一特殊人群的研究。国内外的大量研究中均提及n-3 PUFA对心肌细胞、骨骼肌细胞、糖尿病、慢性炎症反应等均有有利改变，DHA联合EPA对于改善GDM孕鼠胰岛素抵抗、血脂代谢、心血管功能有重要作用，但单独使用EPA或单独研究EPA对于慢性炎症反应、妊娠期糖尿病的研究较少。

2.3 EPA调节脂质代谢

正常妊娠后，因需满足胎儿发育需求，妊娠期孕妇体内脂质代谢变化较大。早、中孕期以脂肪合成为主，是为孕晚期满足胎儿宫内快速发育储备足够营养物质。孕晚期脂肪代谢以分解为主，甘油三酯（TG）升高为脂类变化的主要表现，同时伴随总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、磷脂、载脂蛋白B的上升[13]。胎儿除自身合成部分单不饱和脂肪酸，较多脂肪酸的获得则需要借助上述转运蛋白由母体提供。所以孕妇脂质代谢的变化直接影响胎儿的宫内发育情况。脂肪酸通过胎盘的转运是由许多蛋白质协调的，包括：脂肪酸转运蛋白，如脂肪酸转运蛋白（FATP）-1-6、分化簇36（CD-36）、脂肪酸结合蛋白（FABP）-pm、质膜中的胎盘FABP-pm 和 FABP-1、3、4、5、7 等[14]。GDM 患者体内紊乱的糖代谢环境使脂质代谢紊乱，在生理性高血脂的基础上引发脂质代谢紊乱[15]。通过胎盘的传递，胎儿吸收更多脂质，出现脂肪堆积，造成胎儿体脂含量及体脂百分比含量增高。研究表明[16]，即便GDM患者分娩新生儿体重在正常范围，体脂百分比含量在一定程度也会升高。所以，GDM患者监测血脂变化、控制血脂水平尤为重要。

ABELL SK等[17]最新研究显示，由脂肪细胞产生的抗炎脂肪因子脂联素及介导低度慢性炎症与胰岛素抵抗的重要抗炎因子IL-6的高表达与GDM发展有关。以往研究证实，GDM发病有胰岛素抵抗、多种炎性因子的参与。相关研究研究表明，EPA抑制人单核THP-1细胞中肿瘤坏死因子α（TNF-α）的基因表达，服用n-3PUFA脂肪酸可能通过抑制磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B（PKB）途径和修饰活化B细胞（NF-κB）途径的核因子kappa轻链增强子功能改善与胰岛素作用、血脂和炎症相关的基因表达。该研究也已证实，补充n-3PUFA可显著降低甘油三酯，提高低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平，但不影响血清胰岛素、总胆固醇水平和HOMA-IR。

动物实验认为[18]，白色脂肪组织的积聚导致炎症细胞因子的释放，包括 MCP-1、TNF-α、IL-1β、IL-6，以及其他细胞因子，这些细胞因子可能导致糖和脂代谢紊乱。脂肪组织分泌的脂联素与其他炎性细胞因子相反，与改善胰岛素抵抗和葡萄糖稳态有关，并具有抗炎作用。补充n-3 PUFA可防止因高脂饮食而导致的TLR-4/NF-κB通路中炎症标记物的增加，从而达到通过抑制炎症因子的表达改善胰岛素抵抗及血脂代谢异常、减轻肝脏组织的脂肪变性的目的。虽现国内外对GDM患者单独使用EPA的研究数据较少，但根据EPA对2型糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的研究发现，不除外单独使用EPA对改善GDM患者血脂异常具有有利作用。这可成为日后研究通过饮食干预改善GDM患者脂质代谢异常的重要方向。

3 有关EPA使用剂量的分析

已证实，补充n-3不饱和脂肪酸对心血管疾病、代谢紊乱综合征、心肌细胞、骨骼肌细胞等有重要的保护作用。国内外文章中，提到此种类型不饱和脂肪酸多指DHA与EPA的混合制剂。有文章中提到，对于一般健康人群，目前推荐摄入量为DHA与EPA的组合，剂量250~500 mg/d。混合型高脂血症动物模型试验证实，DHA、EPA不同配比的鱼油制剂对于改善高脂血症效用有所差别[19]。

针对GDM患者孕期补充EPA的含量不同国家级地区也有所不同。EPA和DHA在美国的推荐平均摄入量为100 mg/d，远远低于世界上许多团体推荐的。一份共识文件中提及，建议孕妇每日摄入200 mg/d的DHA，此推荐值也用于中国孕妇。也有研究认为，正常妊娠期孕妇每日摄入能量的0.5%~2%应来自n-3 PUFA，包括至少250 mg/d的长链n-3多不饱和脂肪酸、EPA和DHA。孕妇应从海鲜或其他长链n-3 PUFA来源中摄取DHA至200 mg/d。

但也有人认为，适宜含量的多不饱和脂肪酸的摄入对改善机体代谢有益处，但过多摄入会引发肥胖，甚至会诱发胰岛素抵抗。这一观点还需继续研究。

因海洋污染的日益加重，通过海洋生物获得较高价值的不饱和脂肪酸的难度增加。一项有关EPA在牛奶含量中的研究发现，通过增加奶牛饲料中的EPA的含量、增加EPA的过瘤胃率增加产出牛奶中EPA的含量，从而使得GDM患者可通过日常饮食摄入牛奶获得满足机体需要的EPA。

4 总结

GDM目前作为发病率较高的常见妊娠合并症，因其会引起妊娠中并发多种并发症、影响妊娠结局，增加孕产妇、子代远期发生代谢紊乱的机会，所以，针对GDM患者的发病机制、干预因素及综合治疗引起越来越多重视，以饮食干预、营养均衡为重点的临床数据分析资料较多，且已证实合理控制饮食对于降低GDM患者血糖、改善脂质代谢、改善妊娠结局有重要意义。因n-3不饱和脂肪酸对于治疗人体慢性炎症、预防心脑血管疾病、改善代谢综合征有一定积极作用，其改善GDM患者糖脂代谢紊乱的作用也已部分得到证实。DHA作为n-3 PUFA中的重要组成部分，其无论是单独对于GDM患者作用，还是联合维生素D等物质治疗GDM患者，目前临床数据及动物实验分析较多。

而EPA通常作为n-3不饱和脂肪酸混合制剂的一部分参与其中。有关EPA单独作用于代谢紊乱综合征、心血管疾病的研究较多，但单独作用于GDM患者的临床资料或GDM孕鼠的动物实验数据均相对较少，是目前研究正常妊娠优生优育、GDM患者饮食干预的一个方向。基于EPA作为n-3不饱和脂肪酸重要组成部分及改善代谢的作用，积极开展有关其对于GDM动物实验及临床病例汇总分析，有一定前景，可为指导临床干预GDM患者饮食提供理论依据。