《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》更新要点解读

王瑞，李嘉（天津市第二人民医院肝病科，天津 300192）

乙型肝炎病毒 （hepatitis B virus， HBV） 感染目前仍然是严重的全球公共卫生问题。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）如果没有及时得到抗病毒治疗，部分患者将进展至肝硬化或肝细胞癌。已有大量临床研究和临床实践证明，及时有效地进行抗病毒治疗是改善CHB 患者预后最重要的方法，通过抑制HBV DNA 复制，可以明显改善肝脏的炎症和纤维化，从而缓解、阻止甚至逆转疾病向肝硬化、肝衰竭或肝癌发展。1999 年，第一个口服抗HBV 药物用于临床，此后包括拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil， ADV）、替比夫定（telbivudine， LdT）恩替卡韦（entercavier，ETV）、 富 马 酸 替 诺 福 韦 酯（tenofovir disoproxil fumarate， TDF）和富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate tablets， TAF）等核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）相继上市，期间聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）也被批准用于治疗CHB。为规范临床对慢性乙型肝炎的预防、诊断及治疗，中华医学会感染病分会和肝病学分会不断更新指南，2019 年底最新的《慢性乙型肝炎防治指南》正式颁布，新的指南是以国内外CHB 最新研究结果为依据而形成的，为CHB 的预防、诊断和治疗提供了重要依据。本文就2019 年版指南更新要点进行介绍、解读以及思考。

1 流行病学

新的指南对流行病学数据进行了更新。2014 年中国疾病预防控制中心的流行病学调查显示，1 ～29 岁人群中表面抗原 （HBsAg） 携带情况在1 ～4 岁人群中检出率为0.32%，5 ～ 14 岁人群检出率为 0.94%，而 15 ～ 29 岁人群检出率为 4.38%［1］。这一结果凸显了自1992 年以来我国通过新生儿乙肝疫苗普遍接种所取得的巨大成就。现阶段我国人群 HBsAg 阳性率由1992 年的9.75%下降至目前的5% ～ 6%，5 岁以下儿童已控制在0.2%左右，成功由乙型肝炎高流行地区降为中流行地区，这一巨变被世界卫生组织（World Health Organization， WHO）称赞为中国公共卫生领域取得的重要成就之一。尽管如此，由于我国人口基数巨大，据此推算，我国仍有HBV 感染者约7 000 万例，其中CHB 患者约2 000 万 ～3 000 万［2］，这与 WHO 提出的“2030 年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”计划仍存在一定距离。因此，现阶段HBV 感染仍然是我国重要的公共卫生问题，需要我们坚持以预防为主、防治结合的综合策略来达到减少或消除乙型肝炎。

2 乙肝的预防策略

乙肝预防策略包括新生儿乙型肝炎疫苗接种、预防HBV 母婴传播以及一般人群HBV 的筛查，新指南对相关内容的描述和推荐意见较以往都更加详细。对于新生儿乙肝疫苗接种，来自青少年人群HBsAg 的低检出率提示了接种乙肝疫苗是预防HBV 感染最有效的方法，2019 版指南再次强调接种乙型肝炎疫苗越早越好，并对不同状况下的新生儿乙肝疫苗预防接种策略进行了更加细化的指导，无论母亲的情况以及一些特殊类型的新生儿都强调了乙肝疫苗接种对于乙肝预防的必要性和重要性。① 对于HBsAg 阴性的母亲，更加强调应在新生儿出生后12 h 内尽早接种第1 针10 μg 重组酵母乙肝疫苗。② 对于HBsAg 阳性的母亲，建议新生儿出生后12 h 内及早接种重组酵母乙肝疫苗10 μg 并在不同部位注射乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）100 U，为了解疫苗接种效果，在接种第3 针乙肝疫苗后1 ～ 2 个月检测 HBsAg 和乙肝表面抗体（抗-HBs），若HBsAg 及抗-HBs 均阴性，可按0、1 和6 个月免疫程序再接种3 针，若发现HBsAg阳性则提示预防接种失败，对患儿应进行定期监测。③ 增加了母亲HBsAg 状态不详的早产儿、低出生体质量儿的预防接种程序，即出生后12 h 内注射首针乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，并于满月龄时再按0、1 和6 个月的程序接种3 针乙肝疫苗。提示新生儿科医生要注意，对于母亲HBsAg 情况不详的所有早产儿及低出生体质量儿，在出生后尽快按照HBsAg阳性母亲的情况来处理，而满1 月龄后再重新完成全程乙肝疫苗注射。在乙肝孕妇的母婴阻断策略方面，2015 年版指南HBV DNA 阈值是＞2×106U/ml，而新指南更新了抗病毒预防的阈值，建议对 HBV DNA ＞ 2×105U/ml 孕妇在怀孕 24 ～28 周时开始进行 TDF 或 LdT 抗病毒治疗［3-5］，更积极的预防策略可以进一步提高母婴阻断的成功率。新版指南增加了HBV 的筛查覆盖，鼓励一般人群在常规体检或就诊时筛查HBV 标志物，建议乙肝感染高危人群、孕妇、接受抗肿瘤治疗或免疫抑制剂治疗者、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV） 或人类免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，HIV） 感染者中检查乙肝标志物，建议对HBsAg、抗-HBs 及乙肝核心抗体 （抗-HBc） 均阴性的潜在HBV 易感人群接种乙肝疫苗。上述推荐意见一方面有助于人群HBV 的预防，同时可以及时发现HBV感染者，真正做到早筛查、早诊断、早预防、早治疗，也可以帮助我国尽早实现世界卫生组织提出的“2030 年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标。

3 自然病程分期及临床诊断

新指南沿用了2015 年版指南中慢乙肝的诊断名称，并同时说明了其免疫学分期情况，对自然史及临床诊断的描述更加详细，给出了不同分期的HBV DNA 和 / 或 HBsAg 参 考 水 平， 即 ：HBeAg 阳 性慢性HBV 感染 （免疫耐受期） ，通常HBV DNA ＞2×107U/ml、HBsAg ＞ 1×104U/ml；HBeAg 阳 性慢性乙肝（免疫清除期），通常其HBV DNA ＞2×104U/ml；HBeAg 阴性慢性HBV 感染（免疫控制期），HBV DNA ＜ 2 000 U/ml、HBsAg ＜ 1 000 U/ml；HBeAg 阴性慢性乙肝（再活动期），通常其HBV DNA ≥ 2 000 U/ml［6-12］，这为临床医生更好理解乙肝自然病程提供了参考依据。如果没有肝脏病理检查，临床只通过病毒学和生化学指标很难准确判定患者是否处于完全的免疫耐受状态，部分患者在定期随访中仍可能从没有任何临床活动表现而进展至肝硬化阶段，而是否对免疫耐受期的患者进行抗HBV 治疗目前仍有争议，在缺乏足够循证医学证据的支持下，指南尚未推荐对这部分患者普遍进行抗病毒治疗。

4 扩大抗HBV 治疗指征

积极扩大抗HBV 治疗指征是新版指南的最大亮点，这些适应证的扩展与欧美国家积极抗病毒治疗的理念更为接近［13-14］，这是在充分权衡治疗带来的成本、不治疗可能造成的疾病进展风险以及药物的不良反应后作出的合理推荐。2015 年版指南列出的抗HBV 治疗基本指征是e 抗原阳性慢乙肝患者HBV DNA ＞ 2×105U/ml 或 e 抗原阴性慢乙肝患者HBV DNA ＞104U/ml，伴丙氨酸氨基转移酶（简称转氨酶）大于2 倍正常值上限。新版指南则修订为：只要HBV DNA 阳性、转氨酶持续异常（＞正常值上限）并排除由其他原因所致者均进行抗病毒治疗。这种更加积极的抗病毒治疗理念，主要基于既往很多研究显示持续转氨酶轻度升高、低水平病毒载量与肝病进展、肝硬化及肝细胞癌的发生都密切相关；而近年来的基础研究和临床实践均证实抗HBV 治疗可以明显降低慢乙肝患者发生肝纤维化、肝硬化和肝癌的风险［15-16］。同时也基于强效低耐药的一线NAs 药物的大幅度降价，可以让更多HBV 感染者有经济能力接受长期的抗病毒治疗。新版指南明确指出：对于转氨酶正常、但HBV DNA 存在复制的慢乙肝患者，如果存在疾病进展的高危因素也均应积极抗HBV 治疗。新增加的人群包括：①肝组织学显示明显的肝脏炎症（≥G2）或纤维化 （≥S2）;② 存在肝硬化或肝癌家族史、且年龄大于30 岁的患者，只要HBV DNA 阳性，即使转氨酶正常也建议进行抗病毒治疗。而2015 版指南对这类人群是建议先做无创性肝纤维化评估或肝穿组织学检查，再决定是否治疗。新版指南建议这种情况下直接抗病毒治疗的依据是基于这些患者确实是发生肝硬化和肝癌的高危人群，需要更积极的抗病毒治疗来降低疾病进展等不良预后的风险。③ 年龄在30 岁以上，但是没有肝硬化、肝癌家族史的慢乙肝人群，如果转氨酶正常但HBV DNA 阳性，新版指南建议进行无创性肝纤维化评价或者肝穿组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化需要进行抗病毒治疗。④ 对于有慢性乙型肝炎相关肝外表现的人群，例如HBV相关性肾小球肾炎、血管炎、结节性多动脉炎、周围神经病变等，同样只要HBV DNA 阳性就需要进行抗病毒治疗，而不需要依据转氨酶水平来决定。对于临床明确诊断为代偿期肝硬化的患者只要HBV DNA 阳性就要抗HBV 治疗，而失代偿期肝硬化患者只要HBsAg 阳性，也要积极抗HBV 治疗。

5 对部分人群追求临床治愈

临床治愈（或功能性治愈） 是临床医生和患者共同关注的问题，临床治愈与功能性治愈其实属于同一个概念，国际上更多使用“功能性治愈”的概念，我国更倾向使用让临床更容易理解的“临床治愈”概念，因此，在2019 年版指南仍保留了2015 版指南提出的“临床治愈”的定义，即停止治疗后，HBsAg 消失（伴或不伴抗 -HBs 阳转）［13-14，17-19］。并明确了我国“临床治愈”的定义相当于欧美的“功能性治愈”，即停止治疗后仍保持HBsAg 阴性（伴或不伴抗-HBs 阳转）、HBV DNA 检测不到、肝脏生物化学指标正常，肝组织明显改善。当然由于这些患者肝脏内还有cccDNA 存在，在化疗、放射治疗或免疫抑制剂治疗时有可能出现HBV 再激活，因此为预防乙肝的再发作，在进行相关治疗前仍需积极抗HBV 治疗。另外已经进展至肝硬化的患者，即便获得临床治愈仍需密切监测HCC 发生的风险，尤其是那些有HCC 家族史的患者［20］。

临床中使用NAs 的患者，如果HBV DNA 阴性或＜100 U/ml 同时HBsAg ＜1 500 U/ml 被认为是可能获得临床治愈的优势人群。在现有可及性的药物中，指南推荐传统的治疗方案即长效干扰素 （Peg-IFN） 联合NAs 药物治疗有可能提高这部分优势人群的临床治愈率。临床研究显示NAs 药物对病毒抑制有可能增强宿主对 Peg-IFN 的应答，使HBV 特异性T 淋巴细胞功能获得一定程度的恢复并使得部分优势患者清除HBV 获得临床治愈。当然仅仅靶向HBV 生命周期的单一环节很难彻底清除HBV的cccDNA，积极开发针对HBV 不同生命周期的新药，在抑制HBV 复制的同时，激发机体特异性HBV 免疫功能可能是临床治愈的关键，但现阶段国内外尚没有供临床使用的新型药物及新型治疗方案。

6 明确指出一线用药

2015 年版指南已经推荐高效、低耐药的ETV和TDF 应作为一线药物优先选用，而新版指南不仅建议初治患者应首选ETV、TDF 或TAF，同时明确提出不应再选用抗病毒效力低、耐药性高的非一线药物，对于正在应用非一线抗病毒药物治疗的患者，建议尽快换用一线药物，以达到更好的治疗效果并减少耐药的风险。至此，我国指南推荐的一线药物已经和国际主要指南一致［13-14］，具体的换药策略可以参考《非一线 NAs 经治 CHB 治疗策略调整专家共识》进行调整。

7 特殊人群更应重视抗病毒治疗

新版指南对10 类特殊人群抗病毒治疗、预防、监测以及管理的推荐意见更加细化，临床可操作性和实用性更强。① 尽管初始治疗已经选用一线NAs 药物，但在长期治疗中仍有部分患者不能获得完全病毒学应答，指南推荐在ETV、TDF 或TAF治疗中，如果CHB 患者在48 周后仍HBV DNA ＞2 × 103U/ml 或肝硬化患者在 24 周仍 HBV DNA ＞2 × 103U / ml，均应调整治疗方案，建议ETV 改为TDF 或 TAF、TDF 或 TAF 改 为 ETV，或 ETV 联合TDF 或TAF。② 慢性HBV 感染者以及既往曾感染过HBV 的人群 （HBsAg 阴性和抗HBc 阳性），在使用化疗或免疫抑制剂治疗时都有可能出现HBV 再激活，甚至出现肝衰竭或死亡［21-22］，预防性抗HBV治疗可以明显降低 HBV 再激活的发生率［23-24］。所有接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者都需要常规筛查HBV 标志物， HBsAg 阳性者应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前（通常为1 周）或最迟与之同时应用NAs 抗病毒治疗［25-26］。HBsAg 阴性、抗HBc 阳性患者需在治疗期间密切监测，当HBV DNA 阳性时也需要立即开启抗HBV 治疗，建议选择强效低耐药的ETV、TDF 或TAF 治疗［27-29］。③ 有治疗指征的CHB 女性，无论是准备妊娠还是在妊娠期间，都应在充分沟通并知情同意后开始TDF 治疗。如果在治疗期间意外妊娠，使用TDF 者可以继续原治疗，使用ETV 者可以在继续妊娠的情况下换为TDF，而使用干扰素者应充分告知风险由孕妇决定是否继续妊娠，如果仍然决定继续妊娠应换为TDF。上述有治疗指征的患者在产后仍需继续抗病毒治疗，由于TDF 在母乳中浓度极低，因此可以母乳喂养［30-31］。处于免疫耐受期的孕妇本身不需要抗病毒治疗，但HBV DNA 高水平是母婴传播的高危因素，在妊娠中后期如果HBV DNA定量＞ 2 × 105U/ml［32］， 建议在妊娠第 24 ～ 28 周开始抗病毒治疗，可选用 TDF 或 LdT［5，33］，由于孕妇本人不需要抗病毒治疗，因此可于产后即刻或1 ～ 3 个月后停药，但停药后需要密切监测肝功能变化，若符合治疗指征随时再次启动抗病毒治疗。④ 儿童HBV 感染通常尚处于免疫耐受期，多不需要抗病毒治疗，但对于少数CHB 或肝硬化的儿童，需要及时抗病毒治疗。由于需要长期治疗，因此尤其需要注意安全性和耐药的问题。指南推荐1 岁及以上儿童可考虑普通干扰素-α 治疗，2 岁及以上儿童可选用ETV 或TDF 治疗，5 岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α-2a，12 岁及以上儿童可选用TAF 治疗［34］。⑤ 存在肾损伤的CHB 患者，无论肾损伤是否与HBV 有关，均应积极抗HBV 治疗，推荐选用ETV 或 TAF 作为一线药物［35-36］，并且在治疗过程中要始终密切监测肾功能变化，对于存在肾脏损伤或骨骼疾病高危风险的患者，应避免使用ADV 和TDF，如正在使用者应改为 ETV 或 TAF［37］。⑥ 所有HBsAg 阳性者都应筛查是否同时有HCV 感染，当HCV/HBV 合并感染时，HCV 可以抑制HBV 复制，在使用直接抗病毒药物（direct antiviral drug，DAA）治疗HCV RNA 阴转后可能出现HBV 再激活，因此在DAA 治疗时必须同时预防性使用NAs 抗HBV治疗，直至DAA 疗程结束后3 个月［14］。而HBsAg阴性、抗HBc 阳性患者在DAA 治疗过程中需要监测HBV DNA 和HBsAg，如果出现阳转需及时开始NAs 治疗［14］。合并 HCV 感染者均推荐 ETV、TDF或TAF 作为一线药物。⑦ 对于HBV/HIV 合并感染的患者，为了避免诱导HIV 对NAs 产生耐药［38-39］，应选择同时对两种病毒均有效的药物，且需要包括至少两种抗HBV 活性的药物，ART 方案NAs 选择推荐 TDF 或 TAF + LAM 或依曲西他滨（emtricitabine，FTC）。⑧ 抗HBV 治疗可改善HBV 相关肝衰竭的长期预后［40-41］，肝衰竭发生后尽早且快速降低HBV DNA 定量水平是治疗的关键［42-43］，若 HBV DNA 定量水平在2 ～ 4 周内能下降2 lg U/ml，可以提高患者生存率［43-44］，且在病情恢复后仍需长期坚持，指南推荐选择ETV、TDF 或TAF 作为一线药物。⑨ 对于HBV 相关HCC 患者，抗HBV 治疗不仅可以减少HCC 术后复发，还可以避免手术切除、肝动脉化学栓塞术、放射治疗或全身化学治疗过程中可能出现的HBV 再激活，因此只要HBsAg 阳性的HCC 患者，无论HBV DNA 是否阳性均应选择ETV、TDF 或TAF 进行抗病毒治疗。⑩ 对于因HBV 相关疾病进行肝移植的患者，无论移植术前HBV DNA是否阳性，都应该在术前尽早使用强效低耐药，即ETV、TDF或TAF，以减少移植肝再感染HBV的风险。

总之，我国在CHB 防控方面取得了举世瞩目的成就，新版指南在CHB 预防、诊断和治疗取得诸多进展的前提下进行了较大的更新，但是仍存在很多问题亟需解决，对于我国实现“消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标仍然任重道远。今后的主要研究方向之一就是大力研发乙肝治疗新药和新技术，以最终达到消除乙型肝炎和实现功能性治愈的目标。