丁苯酞联合阿替普酶静脉溶栓治疗对急性脑梗死患者神经功能和日常生活能力的影响*

吕虎，范从华**，王晓伟

(1.西昌市人民医院 急诊科，四川 西昌 615000； 2.成都市第一人民医院 急诊科，四川 成都 610000)

急性脑梗死(ACI)指各种原因所致脑血供突然中断而引起的脑组织缺血缺氧坏死，占脑卒中的60%～80%，是威胁中老年生命健康的常见疾病之一，ACI早期治疗重点在于及时疏通闭塞血管、促进缺血脑组织血供恢复、挽救缺血半暗带[1]。当前早期溶栓治疗被认为是改善ACI患者脑组织血供、减轻神经功能缺损的首选方案，常见溶栓方式包括静脉溶栓和动脉溶栓，其中静脉溶栓因操作简便、创伤小、成本低等优势在临床应用更为广泛[2]。阿替普酶是第二代溶栓药物，能选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，而不会产生纤溶亢进，出血风险较小，在溶栓治疗中受临床青睐[3]。丁苯酞是我国自主研发的一种用于缺血性脑病治疗的新药，可阻断缺血性脑卒中引起脑损伤的多个病理环节[4]。本研究将丁苯酞联合阿替普酶静脉溶栓用于ACI治疗，旨在观察其对患者神经功能缺损、日常生活能力恢复的影响，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2018年6月—2019年12月急诊收治的186例ACI患者为研究对象，准入标准：符合文献[5]中ACI诊断，40～80岁，首次发病，起病时间≤4.5 h，美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[6]评分≥4分，神经功能缺损症状持续时间≥1 h，无明显溶栓禁忌症，治疗前签署知情同意，临床资料完整。排除标准：既往卒中病史、颅脑外伤史、脑出血史，伴严重意识障碍，影像提示大面积脑梗死或伴脑出血，合并脑血管畸形、脑肿瘤，有出血倾向，近期有重大手术史，合并肝肾功能不全、胃肠道出血、三级高血压等其他严重基础疾病，既往存在肢体功能障碍，对治疗药物过敏，临床资料不全。186例急诊ACI患者，根据治疗方法不同分为对照组(n=84，给予急诊阿替普酶静脉溶栓及常规治疗)、治疗组(n=102，给予丁苯酞联合急诊阿替普酶静脉溶栓及常规治疗)，录入两组患者性别、年龄、病程、梗死部位等基线资料，根据二元Logistic回归建立倾向性得分模型，对两组资料行1 ∶1匹配，最后得到51对基线资料无统计学差异患者。51对患者基线资料中，治疗组男29例、女22例，年龄41～79岁、平均(62.78±9.54)岁，病程0.5～4.5 h、平均(2.82±0.35)h，梗死部位前循环、后循环、皮层动脉、穿支动脉分别为13、24、9、5例，入院时NIHSS评分(15.26±2.88)分；对照组男31例、女20例，年龄40～80岁、平均(63.35±10.02)岁，病程0.5～4.5 h，平均(2.75±0.42)h，梗死部位前循环、后循环、皮层动脉、穿支动脉分别为15、21、7、8例，NIHSS评分(14.96±3.24)分。两组ACI患者的性别、年龄、病程、梗死部位、入院时NIHSSS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

1.2 方法

患者入院后，均常规监测生命体征变化，予以氧气吸入、降压、降脂、改善微循环、营养脑神经、口服阿司匹林抗血小板聚集、控制颅内压等对症支持治疗。对照组在基础治疗之上，予以阿替普酶(德国勃林格殷格翰公司，批准文号S20160054，规格20 mg)静脉溶栓治疗，根据患者体重，按0.9 mg/kg剂量计算总用量，与生理盐水按1 g/L配比溶解药物，先给予总量10%于1 min内静脉推注完毕、剩余90%于1 h内泵注完，溶栓后24 h内，停用抗凝治疗；溶栓期间密切进行心电监护，复查凝血功能、血常规、肾功能等，观察患者有无恶心、呕吐、头痛等可疑脑出血症状，及时行头颅CT检查，确保无明显颅内出血发生，发现症状立即停止溶栓治疗，并给以对症处理。观察组在对照组基础上，联合丁苯酞注射液(石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20100041，100 mL ∶25 mg)静脉滴注，100 mL次，60 min滴注完毕，2次/d、且2次注射间隔时间大于6 h。以14 d为1个疗程，疗程结束后评价治疗效果。

1.3 观察指标

(1)神经功能缺损： 于治疗前、治疗后第1、7、14天时采用NIHSS评分评价患者神经功能缺损情况，NIHSS评分共11项条目，评估内容包括意识水平、感觉、运动、视野等，得分0～42分，分数越高，表明神经功能缺损越严重。(2)日常生活能力：于治疗前、治疗后第1、7、14天时采用Barthel指数[7]评价患者日常生活能力，Barthel指数包括进食、洗澡、修饰、穿衣及控制大小便等10项内容，根据患者独立程度，评分包括0(完全依赖)、5分(需部分帮助)以及10分(完全独立)，得分0～100分，分数越高，表明日常生活能力越强。(3)临床疗效：参考文献[8]，治愈，治疗后NIHSS积分降低幅度≥90%、Barthel指数≥95分、全身无感觉、语言等障碍；显效，NIHSS积分降低46%～89%、Barthel指数75～90分；有效，NIHSS积分降低18%～45%、Barthel指数50～70分；无效，NIHSS积分降低<18%、Barthel指数<50分，总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。(4)脑神经损伤指标：于治疗前、治疗后第14天时采集静脉血4 mL，血清中枢神经特异性蛋白(S-100β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)均采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测。(5)不良反应：记录两组ACI患者的药物不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 NIHSS得分

治疗前，两组ACI患者NIHSS得分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第1、7、14天时，两组患者NIHSS得分均较治疗前下降，且治疗组NIHSS得分均低于同时间点的对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组ACI患者治疗前后NIHSS得分Tab.1 Comparison of NIHSS score before and after treatment between both groups of

2.2 Barthel指数

治疗前，两组患者Barthel指数比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后第1、7、14天时，两组Barthel指数均较治疗前升高，且治疗组Barthel指数均高于同时间点对照组患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组ACI患者治疗前后Barthel指数比较Tab.2 Comparison of Barthel index before and after treatment between both groups of

2.3 临床疗效

治疗后第14天时，治疗组总有效率为98.04%，高于对照组的82.35%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组临床疗效比较[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between both groups[n(%)]

2.4 血清S-100β、NSE水平

治疗前，两组血清S-100β、NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后第14天时，两组患者血清S-100β、NSE水平均较治疗前下降；且治疗组血清S-100β、NSE水平均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组ACI患者治疗前及治疗14 d时血清S-100β、NSE水平Tab.4 Comparison of levels of serum S-100β and NSE before treatment and after 14 d of treatment between both groups of patients with

2.5 不良反应

治疗期间，两组患者均未出现严重影响治疗的不良反应，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组ACI患者不良反应发生率[n(%)]Tab.5 Comparison of incidence rates of adverse reactions between both groups of patients with ACI[n(%)]

3 讨论

随着人口老龄化，ACI发病率越来越高，该病起病急、病情进展快，具有致死致残率高、复发率高的特点，已成为威胁人类生命健康及生活质量的主要疾病[9]。脑梗死形成的病理基础主要在于血小板及粥样硬化斑块不断聚集，一旦发生脑梗死，梗死灶脑细胞会出现部分坏死，另一部分则出现可逆性缺血损伤，形成缺血半暗带，此时若能及时恢梗死区域血液供应，可挽救半暗带神经元，有利于改善患者预后[10]。传统抗凝治疗虽能一定程度上降低血液黏稠度、改善脑血液循环、减轻缺血缺氧状态，但大量实践表明，其对ACI患者神经功能缺损恢复改善作用有限[11]。

当前超早期溶栓治疗是公认治疗ACI最有效的手段，一般认为在ACI发病4.5 h内及时进行溶栓治疗，可及时疏通梗死血管，恢复梗死灶血液供应，是挽救缺血半暗带的最佳时间，而一旦错过此时间，再行溶栓治疗，其改善症状作用有限，且可导致再灌注损伤，增加出血风险[12]。因此本研究所有患者治疗时间均为发病4.5 h内。阿替普酶为基因重组型溶栓药，来源于人正常成熟细胞培养，主要成分为糖蛋白，经静脉输入后，对血栓纤维蛋白有一定选择和亲和，对纤维蛋白丰富的血栓位置纤溶酶原有激活效应，从而促进血栓溶解，而对纤维蛋白匮乏区域纤溶酶原无激活作用，因此不易造成全身纤溶亢进，导致严重继发性出血；而且阿替普酶还能有效抑制凝血因子激活，促使凝血时间延长，进而降低血小板聚集及血栓形成[13]。本研究对照组治疗第1、7、14天时，NIHSS得分明显下降，Barthel指数明显升高，总有效率达82.35%，提示行急诊阿替普酶溶栓治疗能取得一定临床疗效，与钟建斌等[14]报道类似。

研究认为，脑组织对缺血缺氧损害极为敏感，ACI发病后可引起血管内皮细胞为主的神经血管单元损害，可导致一系列病理变化，包括脑血管功能失调、氧自由基大量释放、线粒体功能损伤、血脑屏障破坏等等，继而造成神经元凋亡和坏死，因此，临床在治疗ACI时往往尝试联合其他神经血管保护药物[15]。丁苯酞是为人工合成消旋-3-正丁基苯酞，同天然左旋芹菜甲素结构相似，经药理实验证实，其有以下作用[16-17]：(1)能通过调节NOS-NO-cGMP系统引起血管内皮NO、PGI2释放，有利于扩张血管、抑制血小板聚集，进而改善脑血流；(2)可通过下调缺血损伤时诱导的热休克蛋白70mRNA表达，抑制神经细胞凋亡；(3)能抑制超氧阴离子自由基生成，下调兴奋性氨基酸释放，可减轻自由基损伤、保护神经细胞；(4)可通过逆转缺血时复合酶活性、缺血期线粒体膜流动性，增强缺血脑组织能量代谢；(5)可减少缺血损伤区中性粒细胞数量，减轻中性粒细胞-内皮细胞粘附，继而下调局部炎症反应和炎性损伤，有利于保护血脑屏障。本文结果显示，观察组应用丁苯酞后NIHSS得分下降及Barthel指数升高幅度均大于对照组，总有效率高于对照组，提示联合丁苯酞治疗，可进一步改善ACI神经功能缺损，促进日常活动能力恢复，进而提高临床疗效，与朱烨等[18]报道类似。

ACI发病过程中，因脑组织缺血缺氧，可导致神经元破坏，使得血清中反映神经元损伤的因子如S-100β、NSE等水平升高[19]。本研究显示，治疗14 d后，治疗组血清S-100β、NSE水平显著低于对照组，进一步提示丁苯酞有利于减轻患者神经元损伤，与王洪志等[20]报道一致。此外，本研究两组患者均未出现严重影响治疗不良反应，且2组不良反应发生率无明显差异，提示丁苯酞联合阿替普酶治疗ACI安全性较好。

综上所述，丁苯酞联合阿替普酶溶栓治疗可减轻ACI患者神经功能缺损、促进患者日常活动能力恢复，有利于提高临床疗效，且安全性较好，值得临床应用。