中性粒细胞和淋巴细胞比值对克罗恩病的预测价值*
2021-01-05姚芳兰樊丹丹屈慧苗常青米琛高烨
姚芳兰,樊丹丹,屈慧,苗常青,米琛,高烨**
(1.西安交通大学第一附属医院 急诊科,陕西 西安 710061; 2.西安交通大学第一附属医院 消化内科,陕西 西安 710061)
克罗恩病(crohn′s disease,CD)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的一种类型,属于慢性炎性肉芽肿性疾病[1]。CD以腹泻、腹痛、排便异常为主要临床表现,常以末端回肠及其邻近结肠为主[1],该病病因尚不明确,有学者认为是由包括遗传、环境、感染、免疫、地理、社会等多种因素共同作用所致[2-4]。目前常用CD活动指数(CDAI评分)[5]、内镜下病变情况及血沉(eryth-rocytesedimentationrate,ESR)、C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)等血清学指标[1]、粪便钙卫蛋白[6]来判断该病的活动度,但CDAI评分主观性较强,且内镜检查是一项侵入性的有创检查,不能作为长期监测病情变化的方法,目前临床上尚缺乏一种简单、实用、易得、敏感可靠的评价指标。有文献报道血小板参数与CD活动性相关[7-8],中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet/lymphocyte ratio,PLR)、单核细胞与淋巴细胞比值(monocyte/lymphocyte ratio,MLR)被认为与炎症和肿瘤相关[9-10],这些指标只需通过血常规检查即可获得,经济且容易操作。Eraldemir等[11]研究结果显示,CD患者的NLR、PLR升高提示丙二醛 (MDA)、一氧化氮(NO)升高,体内氧化应激水平与MDA、NO呈正相关,NLR能反映体内氧化应激水平;Luceri及Bourgonje等[12-13]研究表明氧化应激水平与IBD活动度相关。推测NLR及PLR与CD活动度可能相关。因此,本研究通过总结112例次CD患者的病例资料,分析NLR、PLR、MLR等指标与CD疾病活动度及严重度的关系,为临床工作提供帮助。
1 资料与方法
1.1 资料
收集2013年6月—2020年4月住院的69例(112例次)CD患者的临床资料,符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年,北京)》中的诊断标准[1]。排除标准:(1)患有恶性肿瘤、血液系统疾病、结缔组织疾病、肠结核或凝血功能障碍患者;(2)有新近活动性感染患者,如合并泌尿系感染、肺部感染等;(3)临床资料不完整患者;(4)既往手术切除了部分肠道,肠镜检查未到达回肠末端的患者 ;(5)年龄<14周岁患者。所有病例采用简化CDAI评分计算法[14-15]进行疾病活动性及严重程度的评估。本研究符合《赫尔辛基宣言》、且获得医院伦理委员会批准。
1.2 方法
通过HIS病例系统,对纳入本次病例研究的患者的病历资料进行查阅,收集本研究所需内容资料。(1)一般临床资料:年龄、性别、首次发病住院时间、重复住院次数和时间,临床表现、发病症状、电子结肠镜检查及病理诊断结果;(2)入院时外周静脉血血常规[淋巴细胞计数、单核细胞计数、中性粒细胞计数、血小板(platelet,PLT)、平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)],计算NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值、MLR=单核细胞计数/淋巴细胞计数比值、PLR=PLT/淋巴细胞计数比值;(3)依据简化CDAI评分对CD疾病活动度进行评分,≤4分为缓解期、5~7分为轻度活动期、8~16分为中度活动期、≥16分为重度活动期。
1.3 分组及观察指标
根据CDAI评分进行分组,分为活动组(>5分,n=67)及 缓解组(≤4分,n=45),比较2组患者年龄、性别、中性粒细胞计数、单核细胞计数、PLT、淋巴细胞计数、MPV、NLR、MLR、PLR,采用二元Logistic回归分析预测CD活动的独立危险因素,用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC) 曲线下面积(AUC)分析NLR对CD活动期的预测价值;以复发、死亡或试验结束(最长6年)作为随访事件的终点,采用Kaplan-Meier(K-M)生存曲线评价NLR对CD疾病复发情况的预测价值;再将活动组患者根据严重程度按例次进行分组,分为轻度活动组(n=20)、中度活动组(n=35)、重度活动组(n=12),比较3组患者上述指标的差异,采用多元有序Logistic回归分析预测CD活动期严重度的独立危险因素。
1.4 统计学分析
2 结果
2.1 活动组与缓解组
2.1.1单因素方差分析 2组患者在性别、年龄、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR、MLR、及PLT等指标比较,差异有统计学意义(P<0.05);单核细胞计数及MPV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1 缓解组与活动组CD患者临床资料比较Tab.1 Cinical data of CD patients between remission group and activity group
2.1.2二元Logistic回归分析 对性别、年龄、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR、MLR及PLT等单因素分析有统计学意义的参数进行二元Logistic回归分析,结果显示NLR为预测CD活动的独立危险因素(P<0.05)。见表2。
表2 二元Logistic回归分析Tab.2 Binary Logistic regression analysis
2.1.3NLR对CD活动性的预测价值 如图1结果显示,NLR对CD活动性的预测的AUC为0.787,NLR截断值为3.76,灵敏度为56.72%,特异度为91.11%,95%可信区间为0.704~0.871(P<0.001)。NLR>3.76提示CD疾病活动。
2.1.4K-M生存分析 以截断值为3.76将NLR分为NLR<3.76组及NLR≥3.76组,绘制K-M生存曲线,起点事件为首次确诊当日,终点事件为复发日、死亡或者本试验结束日。随访时间最短1月,最长6年。K-M生存分析结果显示,长期随访中,NLR在活动组和缓解组比较,差异无统计学意义 (P>0.05),提示NLR不影响远期复发率。
图1 NLR与CD发病状态的ROC曲线Fig.1 ROC curves of NLR and Crohn's disease onset status
2.2 轻、中、重度CD活动组
2.2.1单因素方差分析 结果显示,轻、中、重度活动组CD患者单核细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、NLR比较,差异有统计学意义(P<0.05);性别、年龄、PLR、MLR、PLT及MPV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 轻、中、重度活动组CD患者临床资料比较Tab.3 Comparison of clinical data of CD patients in mild, moderate, and severe activity groups
2.2.2多元有序Logistic回归分析 将单核细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、NLR等单因素分析有统计学意义的变量纳入多元有序Logistic回归,结果显示,NLR是CD活动期严重度的独立危险因素 (P=0.033,95%CI为0.019~0.460)。见表4。
表4 多元有序Logistic回归分析Tab.4 Multiple ordered Logistic regression analysis
3 讨论
CD的诊断与病情的判断一直是临床工作的难点,往往需结合患者临床表现、内镜、病理组织学检查及影像学检查来综合分析,还需要与肠结核等肠道疾病进行鉴别;有时甚至需要通过随访观察及通过临床用药后的疗效来明确诊断[16]。粪便钙卫蛋白作为新的炎性指标,但它不是IBD的特异性指标,且标本收集的过程复杂[17];CRP是一种蛋白质,主要在肝脏合成,当机体发生急性炎症或受到外伤时,CRP立即升高,但特异度较差[18];降钙素原[19](procalcitonin,PCT)是由多种氨基酸构成的前体,是细菌感染的特异性指标;ESR为血红细胞的沉降率,特异性不高,受全身因素影响,上述指标均是临床上常用于评估感染或炎症的指标,但均不能准确评估IBD的活动度和复发情况[20]。也不是评估CD活动度的特异性指标。
NLR是中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值,能反应机体中性粒细胞与淋巴细胞的水平,能在一定程度上反应疾病的炎症情况,是近年来新出现的一种炎性标志物。中性粒细胞是固有免疫中重要的浸润及调节细胞[21],其可通过分泌白细胞介素1(IL-1)及IL-6等细胞因子来应答活动性的非特异性炎性反应。淋巴细胞及其亚组在CD的发病机制中也起着很重要的作用:干扰素-γ诱导Th1细胞增加,激活树突状细胞,触发局部持续性炎症。有研究表明,NLR与机体的免疫功能受抑制密切相关[22]。有文献报道,NLR与肿瘤[9-10]、心血管疾病[23]、脑血管疾病[24-25]及慢性阻塞性肺疾病[26]的严重性及预后均有相关性。本研究通过对缓解组与活动组的临床资料血常规检查结果进行分析,结果发现NLR为预测CD活动度的独立危险因素,进一步应用ROC曲线分析NLR与CD发病状态的关系,结果显示NLR预测CD活动度的截断值为3.76,当NLR>3.76时,提示CD处于活动期,这是本文的亮点;本研究还进一步对CDAI评分>5分(活动组)CD患者按照疾病病情严重程度分为轻、中、重度活动组,对3组患者的临床资料血常规检查结果进行分析,结果发现NLR也是预测活动期CD严重程度的独立危险因素,这与Feng等[27]的研究观点基本一致,但这与Xu等[28]的研究观点不太一致,可能是因为所选病例数、构成不同及统计方法不同所致;进一步绘制K-M生存曲线分析NLR与CD随访预后的关系,发现NLR与CD的预后无明显相关,NLR不能预测CD的随访复发情况。
综上所述,本研究结果发现,NLR是预测CD活动性和严重程度的重要指标,NLR值>3.76提示CD处于活动期,但是长期随访显示NLR不能判断该病的复发情况。本研究创新之处在于应用简便易得的外周血血常规结果来预测该病的活动性及严重程度,血常规检验在临床上普遍应用且价格低廉,是一项经济且高效能的指标。不足之处在于样本量较小,为单中心回顾性研究,期待大样本、多中心研究的进一步开展。