GDM患者预防产后2型糖尿病的研究进展

李炼

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是女性妊娠期常见的疾病之一，是指女性在妊娠期间发生或出现的任何程度的血糖升高或血糖耐量异常[1]，我国妊娠女性的发病率目前呈逐年上升趋势[2]。GDM患者会出现羊水过多、自然流产、酮症酸中毒、妊娠期高血压症以及继发性感染等并发症[3]，同时妊娠期胰岛素抵抗增加使β细胞分泌能力和胰岛素敏感性降低，增加其产后发生2型糖尿病及并发症的风险[4]。有研究显示，GDM患者日后发生2型糖尿病概率是正常人的7倍[5]。美国妇产科学会(ACOG)和美国糖尿病协会(ADA)建议GDM患者在产后6～12周接受血压、体重指数(body mass index，BMI)和代谢指标评估[6]。相比西方国家，我国的医联体构建不健全，基层医疗站(如社区医院、二甲医院)缺乏专业的医务人员、许多GDM患者产后未获得适当的护理治疗、正确的产后宣教和定期的家庭随访[6]。因此本文从GDM患者产后发生2型糖尿病的现状、发病率的时间和GDM发展成产后2型糖尿病的危险因素，多方面探讨预防GDM患者产后2型糖尿病的干预措施，总结妊娠期和产褥期GDM患者预防2型糖尿病的最佳证据，为构建我国GDM患者完善的血糖监测、管理流程提供临床依据。

1 GDM 患者产后发生2 型糖尿病的现状

随着女性肥胖人群、高龄孕妇的增多，全球的GDM患病人数呈持续增长。根据最近的调查显示，我国GDM的患病率在17.5%～23.1%[7]。Bellamy等[8]学者表示相比妊娠期血糖正常的孕妇，GDM患者发展成产后2型糖尿病的几率是74.3%。有回顾性研究表明，大约30%诊断为产后2型糖尿病的患者有GDM病史[9]。德国的学者发现GDM患者发生产后2型糖尿病的年龄在34～36岁，在产后7.5年时发生产后2型糖尿病的概率最高[10]。一项追踪产后9年的调查显示，GDM患者在产后3～9年间2型糖尿病的患病率为37.8%～40.8%[11]。另有学者对产后6个月的GDM患者发病率进行分析，发现产后2型糖尿病的患病率为2.6%～20.7%[12]。这说明随着时间的推移，GDM患者发展为产后2型糖尿病的概率越大，当GDM患者产后10年或更久，GDM的发病率达到60%以上并逐渐累积[13]。因此GDM作为产后2型糖尿病的危险因素，产后针对GDM患者的追踪随访尤为重要。医务人员需要督促GDM患者随时了解和监测产后的糖耐量和血糖范围，从而对产后血糖高危的GDM患者进行及时控制和治疗。

2 GDM 患者发生2 型糖尿病的机制

GDM患者发生2型糖尿病的机制目前尚无定论。但许多研究显示，GDM和2型糖尿病在病因和病理等方面有着许多相似之处，GDM在某种程度上可认为是孕期提前发作的2型糖尿病[14-17]，也可以认为是由于妊娠所导致的潜在糖尿病易感因素的暂时暴露。具有糖尿病家族史的患者多发，以及某些种族高发[18-20]。这说明GDM和2型糖尿病具有遗传易感因素，胰岛索受体基因等可能也参与GDM和2型糖尿病的发病[21]。妊娠早期的C-反应蛋白(CRP)水平与GDM发生呈正相关，提示慢性炎性反应与GDM发病相关[4,5]。而此前有关研究已证实，慢性炎性反应与2型糖尿病的发生密切相关。此外，GDM患者可有氧化应激的标志物的明显升高，提示氧化应激同样可能参与GDM的起病。

3 影响GDM 产妇发生产后2 型糖尿病的因素

3.1 经济成本 经济成本是影响GDM患者产后2型糖尿病发病率的首要因素[22]。定期检测和检测产后血糖变化需要耗费大量的人力和物力。在我国，许多GDM患者会选择大城市进行分娩，然后返回城镇修养[2]。来回往返的旅费和大城市的生活成本会加重部分GDM患者的经济负担，导致产后血糖监测不全面或者丧失随访机会。在西方国家，医疗保险会涵盖GDM孕妇孕期血糖控制的药物费用、理疗费用，产后GDM患者需要的特定治疗费用却鲜少划入居民医疗保险中，超出一些患者的经济承受能力[5]。GDM患者产后需要定期血糖监测、继发代谢疾病筛查和干预、定期随访、医疗咨询等，有些为自费检测项目；有些为预约时长久的公费项目[23]。有研究显示46.7%GDM患者由于等待复诊时间长，预约难，而放弃追踪产后血糖水平；13.8%GDM患者无职业保险而选择忽略其他并发症检测[24]。

3.2 人种因素 WHO报告，不同人种的GDM患者产后2型糖尿病的发病率也不同。美国、英国、日本的研究发现拉丁裔、健康素养低、日常较少使用卫生服务是GDM患者血糖监测服从性差的主要原因[25]。有研究比较亚洲人和欧洲人产后5年的血糖状态，结果显示亚洲GDM产妇患2型糖尿病的人数是欧洲该人群的5倍，且44%亚洲GDM产妇糖耐量受损，49%亚洲GDM产妇发生代谢综合征[26]。在亚洲地区，经过文化程度、年龄、生活习惯等基线的校正，研究者发现南亚地区(印度、斯里兰卡、巴基斯坦、斐济)GDM患者产后患病率最高,其次是东南亚(柬埔寨、越南、老挝、泰国、菲律宾、马来西亚) 和东亚地区(中国、韩国、台湾、日本)[27]。

3.3 妊娠年龄 年龄是导致GDM和产后2型糖尿病的危险因素[28]。随着年龄的增长，人体的糖耐量水平逐渐减弱，2型糖尿病的得病率也会相应增高[29]。而大龄孕妇一直都是GDM的高危人群，特别是35岁以上的孕妇，诊断为GDM的比例为37.2%～49.2%[30]。有研究调查25～45岁的孕妇的GDM患病情况，结果显示，随着年龄的增长，GDM的患者逐渐增多[31]。其中妊娠年龄为45岁以上的孕妇发生GDM的概率是20～25岁孕妇的5～10倍，间接造成了45岁以上的孕妇为产后2型糖尿病的重点监测对象[32]。因此综上研究，妊娠年龄与产后2型糖尿病的发病率呈正相关，是产后2型糖尿病的预测因素。有研究也证实，30岁以上的孕妇产后5年间发生2型糖尿病的风险是20～28岁孕妇的2～4倍[33]。

3.4 超重或肥胖 当体重指数≥25 kg/m2时，胰岛细胞的功能会有不同程度的损伤，同时也会引发高血压、高血脂等其他肥胖并发症，诱导2型糖尿病的发生[34]。有研究证实，孕前超重或肥胖加上产后体重滞留是造成产后2型糖尿的累积高危因素[35]。Adane等[22]的研究也表明生育年龄的女性孕前体重指数越高，诊断为GDM的风险成倍增长，间接显示了孕前体重与产后2型糖尿的相关性。此外有调查显示产后体重滞留也是造成产后2型糖尿高发的另一个危险因素[36]。Bao等[9]对GDM患者产后体重增长范围进行探究，发现GDM患者体重每超出正常体重5 kg，产后2型糖尿病的发病率上涨27%。此外WHO表示孕前超重或肥胖是产后体重滞留的主要原因，孕前超重在GDM向产后2型糖尿病的发展起到了推动作用[37]。有研究显示，孕前超重的孕妇更衣妊娠期体质量超标，有62.71%的孕前超重孕妇发生妊娠期并发症，在产后2年内诊断为2型糖尿病[38]。我国对孕妇的孕前体重控制和产后体重管理仍缺乏有效和系统的护理，为了减少GDM向产后2型糖尿病的转变，建议临床的医务人员加强备孕人群的健康宣教和产后延续性护理的实施。

3.5 家族史 多个研究证实糖尿病家族史是监测GDM和产后2型糖尿病的重要预测因子[39]，特别是GDM患者中母亲有2型糖尿病史，是后代发生2型糖尿病的危险因素[40]。这可能是与家族基因和家族生活方式有关。有一项研究对挪威138 714名孕妇进行调查，发现67.3%的GDM患者有2型糖尿病家族史，其中母亲患有2型糖尿病的GDM患者人数是父亲有2型糖尿病的3倍[41]。有调查显示类似的结果，GDM患者有一半人有2型糖尿病家族史，GDM患者产后发生2型糖尿病的人中有30%～60%父母一方患有2型糖尿病[42]。综上，在对妊娠期孕妇血糖控制时和产后出院宣教时，医务人员需要全面评估GDM患者的家族史，对有2型糖尿病家族史的GDM患者定期做血糖筛查。

3.6 产次 GDM患者的产次是否会促进GDM向产后2型糖尿病的发展目前尚无定论。但近年来许多研究显示产次越多会增加女性患产后2型糖尿病的风险[43]。有一项西班牙的研究对二度妊娠的GDM患者进行调查，结果发现二次妊娠的GDM患者产后2型糖尿病的发病率是单胎妊娠GDM患者的2～3倍。这说明产次会加快产后2型糖尿病的发病率[44]。美国一项印第安洲的研究也得到相同的结论。有研究学者认为这可能是妊娠期会造成胰岛细胞的功能性损害，反复妊娠后胰岛细胞对GDM患者的糖代谢无法代偿，从而发展成产后2型糖尿病[18]。

4 妊娠期GDM 患者预防产后2 型糖尿病的干预措施

妊娠期GDM患者预防产后2型糖尿病的主要是通过控制妊娠期血糖水平，减少胰岛素抵抗，从而降低胰岛细胞损伤，帮助GDM患者产后恢复自我调节血糖代谢的能力[45]。回顾国内外文献，妊娠期维持和监测血糖的干预措施分为强化医务人员专业知识、有效管理妊娠期体重和加强转诊系统的利用。

4.1 强化医务人员专业知识 专业的医务人员是培养GDM患者产后2型糖尿病预防意识的重要环节。美国妇产科学会的围产期护理指南表明临床医生和护士有责任为患有GDM患者提供代谢性疾病的风险咨询，帮助其了解GDM对产后2型糖尿病发病率的风险，以确保其产后定期接受血糖筛查[46]。但一项研究显示仅有30%的妇产科医生了解GDM患者在10年间可发展成2型糖尿病[24]，20%的产科医生和助产士会在出院时和GDM患者讲解产后注意事项[10]。此外，经产科医生或助产士转诊给营养专家和康复专家的GDM患者不到1/5[47]。Dalfrà等[48]的研究表明医务人员专业知识的缺乏会直接影响患者的治疗效果，健康意识的培养。目前尚未有医务人员知识水平与GDM患者产后2型糖尿病发生率的相关性研究，但医务人员作为GDM患者健康水平的指导者，需要加强2型糖尿病认知和疾病发展进程。专业的医务人员需对不同GDM患者的高危因素进行全面评估，制定妊娠期相应的干预方案，为妊娠期血糖水平稳定奠定基础。

4.2 有效管理妊娠期体重 严格控制妊娠期BMI是GDM产妇预防2型糖尿病的基础。妊娠期间GDM患者过度增重，会造成体脂含量增高，增加产后葡萄糖耐受量受损的风险[49]。有学者表示GDM患者在妊娠期的β细胞无法代偿导致产后胰岛素抵抗增加，肥胖可能加速产后2型糖尿病的进展[50]。Moon等[34]对418名患有GDM的女性进行妊娠期体重管理，发现有66.78%的GDM患者产后血糖水平在正常范围内。Hod等[51]学者根据美国妇产科协会的妊娠期增重指南，对139名GDM患者妊娠期体重指导，结果发现3年后只有7.35%的研究对象发展为产后2型糖尿病。除此之外，有研究也发现妊娠期体重不仅会影响2型糖尿病的进展，也会诱发脂质、血压和动态血糖参数异常[26]。一项英国研究对GDM患者进行运动处方训练，GDM患者接受每周2次的运动指导，结果显示对照组的妊娠期体重增加明显高于干预组，且产后2型糖尿病的患病率是干预组的1.2倍[31]。

4.3 加强转诊系统的利用 医院-基层医疗机构的转接和合作不足是影响GDM患者控制血糖的重要因素[33]。据美国DFA统计，每年只有55.6%的GDM患者会去基层医疗中心妊娠期复诊[52]。并且许多社区医疗中心为普通医生，非内分泌或妇科专科医生，因此对2型糖尿病和某些产后代谢性疾病的诊断和治疗措施需要二次转诊[53]，44.7%的GDM患者会直接去医院咨询和检测血糖，间接形成基础医疗服务的浪费[15]。为了提高医联体的互动性，美国俄亥俄州和弗吉尼亚洲卫生系统连接基层医疗机构，建立GDM患者的健康管理档案，通过就诊医院护士家庭随访、电话沟通或定期开展团体活动，来监测GDM患者妊娠期的血糖变化[54]。对于血糖有异常波动的GDM患者，进行及时的治疗，以减少对胰岛细胞的损伤[55]。有61.37%的GDM患者通过医联体系统妊娠期血糖得到良好的控制，产后3年未诊断出2型糖尿病[42]。

5 产褥期GDM 患者预防产后2 型糖尿病的干预措施

产褥期GDM患者预防产后2型糖尿病体系主要从产妇自身行为、医务人员的延续性护理和医院复诊体系建立三个方面进行防范，以减少产后2型糖尿病的发生率为最终目的。

5.1 产妇自身预防 多篇系统评价和Meta根据对空腹血糖受损或者糖耐量降低的高风险患者进行干预，结合GDM患者自身的发病机制，目前最有效的GDM患者预防产后2型糖尿病的措施为：母乳喂养、生活方式改变、药物治疗[53,56]。

5.1.1 母乳喂养:母乳喂养会增加新生儿抵抗力，促进新生儿发育；同时降低产妇乳腺癌、子宫癌等妇科疾病的风险[27]。有研究表明母乳喂养可帮助GDM患者预防2型糖尿病，母乳的时间越长，母乳的次数越多，GDM患者发生糖尿病的比率越低[23]。根据一项对GDM患者随访19年的研究发现，产妇喂养时间超过3个月，糖尿病的发生率可降低46%；且停止母乳喂养，这种效应仍不变[57]。Ziegler等[5]对GDM产妇母乳喂养时间进行长期追踪，结果表明进行母乳喂养的产妇大约在产后10年确诊2型糖尿病，而未母乳喂养的产妇在产后月2年发展为2型糖尿病，母乳喂养可延缓产后2型糖尿病。目前关于母乳喂养降低产后2型糖尿病的风险尚无定论，但有学者猜测可能是与母乳喂养促进产后体重减少有关，减少GDM患者产后肥胖率，间接影响患病率[29]。还有学者认为母乳喂养促进雌激素分泌，一定水平的雌激素可有效维持GDM患者的血压、血糖和血脂浓度[30]。并且纯母乳喂养比半奶粉、半人奶预防2型糖尿病的效果更显著，因此建议GDM产妇母乳喂养时间为3～9个月[58]。

5.1.2 生活方式改变:生活方式改变是指由医生、护士、营养专家、理疗师和糖尿病护理志愿者单独或者联合通过电话、网络、面对面等方式进行饮食、营养、体重和身体活动的管理[33]。Xiao等[27]对GDM患者实施6个月的合理饮食计划，结果发现产后体重滞留风险降低，血糖水平、脂代谢、血压水平正常。将157名GDM患者进行以富蛋白质、高维生素、富含膳食纤维(例如水果和蔬菜)、无机盐以及微量元素为主的地中海饮食干预一年，结果显示2型糖尿病的风险比对照组降低25%[59]。在饮食结构调控的基础上，对GDM患者产后3个月每周采取渐进式训练，2型糖尿病的预防率可达到50%[20]。因此结合多种文献，指南建议GDM产妇每周进行适度运动150 min和中等强度运动的等效组合，如慢跑和骑单车；游泳和瑜伽[25]。但许多研究追踪时间较短，研究人员精力有限，今后的研究需要关注产后进行生活方式干预的时间点、干预时长，为生活方式干预对预防糖尿病提供最佳依据。

5.1.3 药物治疗:一些临床试验表示对GDM患者进行临床药物干预，可有效预防产后2型糖尿病，通过作用于胰岛素敏感性和保护β细胞功能，有效改善GDM患者产后血糖水平[26]。对52名西班牙GDM患者产后使用曲格列酮，实验结果显示相比非药物组，曲格列酮组的产后2型糖尿病的发病率降低45%，但27.9%的患者反映肝毒性症状，1 429名GDM患者产后选择服用阿卡波糖，2型糖尿病的发展风险降低了25%[27]。一项维达列汀Ⅱ期临床试验招募产后一年内的GDM 患者，通过给予来维持胰岛素分泌(DPPIV抑制剂)与安慰剂来观察产妇血糖变化，结果两者无明显差异[28]。一项研究使用二肽基肽酶4 抑制剂西他列汀(SITA)，报告发现SITA组优于二甲双胍和安慰剂可改善这种前驱糖尿病人群的血糖和代谢指标[29]。尽管药物干预对GDM患者预防产后2型糖尿病有明显效果，但美国药监局未批准以上药物用于2型糖尿病预防。此外，联合用药或单独用药对GDM患者预防产后2型糖尿病的疗效和安全性还需要更多临床试验和样本量去验证。

5.2 医务人员的延续性护理模式 为显著改善GDM患者的自我管理行为，强化其血糖监测意识，医务人员通过医院定期健康讲座、家庭随访、社交平台咨询等延续性护理模式，帮助GDM患者改善产后疾病筛查意识、生活起居习惯、健康素养[8]。有研究表明，实施延续性护理的实验组血糖控制率远高于对照组，说明其可以有效降低患者血糖水平[13]。在美国、英国，大约2/3的GDM患者会参与由医院举办的定期产后2型糖尿病免费筛查活动，以随时了解自己的血糖动态，调整自我的不良生活习惯[15]。有63.41%的GDM患者接受延续性护理模式后，可完全识别产后2型糖尿病的高危因素[30]。有的研究显示延续性护理方案可有效培养患者的自我照顾能力，改善GDM患者对2型糖尿病的知识掌握、预防态度，从而促进不良生活习性的改变[21]。也有研究也认为延续性护理可强化GDM患者认知行为，由医务人员和GDM患者的多次沟通，建立内动力促进患者健康知识水平的提高[31]。在我国，GDM患者产后的生活护理主要由家属照顾，而部分家属并不懂得饮食的重要性以及如何合理搭配饮食[32]。因此GDM患者的产后延续性护理对象也应该包括其家属，通过对家属进行健康教育，使其明白合理饮食对疾病控制的意义，从而保证患者饮食合理搭配[5]。

5.3 升级患者就诊系统 预防疾病最有效的方式是定期健康检查，早期发现产后2型糖尿病的高危因素，并对危险因素进行控制，以降低发病率为主要目的[55]。因此目前欧美等国家正在优化GDM患者定期就诊系统，以提高其产后糖尿病筛查的主动性[33]。临床上患者的就诊系统分为人工和电子系统[60,61]。人工系统主要是通过面对面预约、电话沟通、邮寄信件，来让GDM患者或者医生了解对方的医疗情况和需求[14]。电子系统是指发送电子邮件、提醒短信等方式告诉医生或者患者定期见面的时间、就诊的目的[35]。调查显示选择电话沟通的GDM患者产后血糖筛查的参与率为60.5%，邮件通知的GDM患者为61.6%，未收到任何通知的GDM患者血糖监测率仅14.3%[36]。同时临床医生表示提醒系统定期帮助医生动态了解GDM患者的血糖变化，节省临床等待时间，优化医疗资源，帮助患者和医生实时有效的交流，随时就病情变化改变治疗方案[37,38]。由于我国医疗系统人力物力的限制，GDM患者的病情监测常因为搬迁、交通、精力和资金等问题导致失访、随访时间较短。因此建议各地方卫生系统可统一管理，设置专科人员对潜在并发人群进行定时筛查和随访。

2型糖尿病是全球最常见的慢性病之一，会导致心血管、眼、肾脏及神经等多器官和系统的损伤[36]。GDM作为产后2型糖尿病发病率的高危因素，据统计，GDM患者产后发生血糖异常的比例为8.5%～42.2%，发展为2型糖尿病的比例为23.8%[39]。国外对GDM患者产后预防2型糖尿病的研究较早，并且针对GDM患者产后2型糖尿病的发病时间、高危因素、社会支持等方面进行一系列的深入探讨，总结出妊娠期和产褥期的预防措施。其中母乳喂养、生活方式干预和药物治疗对GDM患者预防产后2型糖尿病发生具有一定改善作用。但目前我国GDM患者妊娠期和产褥期管理尚处于初步阶段,建议内分泌科、产科、营养科、儿童保健等进行多学科团队合作,建立完善的初级保健医疗转诊系统和GDM患者的复诊系统,提高GDM女性产后随访依从性,构建科学合理、规范化的产后生活方式干预系统,预防GDM女性产后2型糖尿病的发生。其次，我国在借鉴国外的有效预防体系的基础上，国内研究可将产后2型糖尿病干预时间点和持续时间为切入点，探索出适合我国GDM患者产后预防2型糖尿病的模式，以推动GDM患者产后2型糖尿病预防模式的发展。