预防对比剂急性肾损伤的研究进展

刘春梅，李芝峰

（重庆医科大学附属永川医院，重庆 402160）

0 引言

对比剂诱发的急性肾损伤（CI-AKI）是在血管内注射对比剂用于诊断或治疗后引起的医源性急性肾损伤（AKI）。在医院获得性AKI病例中，有1%-25%发生CI-AKI，虽然有些研究者对此数据各持己见，但对CI-AKI是住院患者急性肾小管坏死的第三大病因这一事实，大家似乎都不会否认[1]。有效的预防策略和强化管理是减少CI-AKI发生率的关键。

1 发生机制

1）在直接作用中，对比剂的渗透压特性可以直接引起肾单位的损伤，从而导致线粒体功能障碍、细胞凋亡或坏死、间质炎症等[2]；对比剂粘度特性在CI-AKI的发病机理中也起着重要作用。2）在间接作用中，髓质缺氧是目前大家都认可的病理环节，这是由于对比剂致肾内血管收缩作用。3）关于ROS的产生，一方面对比剂本身就可以通过降低抗氧化酶活性使ROS过量产生；另一方面，髓质缺氧也会导致ROS形成增加[3]。线粒体在过量ROS的剧烈氧化应激作用下无法发挥它的正常功能。因此，降低氧化应激以及保护线粒体功能障碍是CI-AKI预防策略的潜在目标。

研究发现，表观遗传调控在CI-AKI的发病中也发挥了作用。Gutiérrez-Escolano等对CI-AKI中的miRNA进行了最早的研究，他们通过微阵列分析发现了17种在肾脏组织上差异表达的miRNA[4]。Yong Liu等用下一代测序技术改进的分析技术，发现在CI-AKI大鼠模型的肾脏中19个显著上调，而22个显著下调[5]。此外，与健康对照组相比，CI-AKI患者的miR-188、-30a和-30e血浆水平显著升高[6]。总的来说，尽管在CI-AKI中对miRNA的研究仍处于起步阶段，以上数据表明它们作为CI-AKI的诊断性生物标志物或新型治疗靶标的潜在用途。

2 预防研究

2.1 关于对比剂

1）研究表明，在降低CI-AKI发生率方面，低渗对比剂（LOCM）并不优于低渗对比（LOCM），即二者的肾毒性没有明显的区别，这可能是由于IOCM的粘度高于LOCM[7]。2）对于碘化对比剂过敏的患者和高CI-AKI风险的患者，二氧化碳（CO2）被认为是最佳的替代选择。Chao等发现，CO2数字减影血管造影显著降低了碘化对比剂的平均使用量（从148 mL降至27 mL），而不会损害成像质量[8]。但是CO2的潜在神经毒性限制了它在临床中的实际应用。3）对比剂体积与肾脏损伤程度之间存在正相关。Duffy等开发了一种称为冠状动脉窦抽吸术的新技术，并在26例接受血管造影或PCI的肾功能不全患者中评估了其可行性和有效性，结果表明，冠状静脉窦抽吸术使对比剂体积减少了（32±3）%[9]。但这种设备的有限可用性使目前的推广受到了限制。最后，如果可能的话，应避免进行血管造影术，而通过用血管内超声和磁共振血管造影术代替。

2.2 个体性的水化治疗

水化对有CI-AKI风险的患者是最有效的预防措施。但是，目前的标准化水化量是否足以改善CI-AKI发病率仍没有定论。不仅因为对行急诊PCI的冠心病患者无法保证进行充分水化，而且在高危患者中，预防性输入大量液体可能会增加心力衰竭、心律不齐和短期死亡的风险[10]。在一项纳入264例CKD和充血性心力衰竭患者的前瞻性随机双盲试验中，Qian等发现，在预防行冠脉造影患者术后CI-AKI的发生时，根据中心静脉压水化优于标准水化[11]。另外，在POSEIDON试验中也证明了类似的左心室舒张末期压力（LVEDP）的指导作用[12]。根据尿量调节水化量的RenalGuard系统，是旨在基于水化和速尿的联合利尿作用维持较高的尿量的一种专用设备。最近，Briguori等为了确定基于RenalGuard系统的尿量指导水化作用是否优于LVEDP指导水化作用，设计了一项随机的多中心试验（REMEDIAL Ⅲ）[13]，尽管试验尚未完成，但它为将来的研究提供了新的方向。

2.3 他汀类药物

PRATO-ACS试验表明，在患有NSTEMI并接受冠脉造影的患者中，使用强化瑞舒伐他汀预防治疗后，CI-AKI的发生率有显著改善[14]。研究认为，在HK-2细胞和MDCK细胞中，阿托伐他汀通过下调Nox4和p22phox的表达，并通过JNK和肿瘤抑制因子p53激活MAPK途径来减弱对比剂诱导的细胞毒性[15]。在一项纳入接受PCI患者的大样本回顾性研究中，他汀类药物显示出预防CI-AKI的巨大潜力[16]。在高危患者中，阿托伐他汀预处理以短期大剂量的方式应用也能降低CI-AKI发生率[17]。因此，上述这些数据在很大程度上支持了大剂量他汀类药物在预防CI-AKI方面的临床应用。

2.4 抗氧化剂

目前，N-乙酰半胱氨酸（NAC）和碳酸氢钠被认为可以用于预防CI-AKI。但是，缺乏支持其功效的证据。Steven等在一项前瞻性随机2×2析因试验中纳入了5177名肾脏并发症高危患者，结果表明，与静脉输注生理盐水相比，静脉输注1.26%碳酸氢钠没有明显的优势，口服1200 mg NAC并不优于口服安慰剂[18]。关于其他新型抗氧化剂，如非布司他和重组klotho等有望成为预防CI-AKI的临床药物，但需要进一步研究证实这些药物的肾脏保护作用[19]。

2.5 中草药

研究表明，中药丹参中提炼的丹参多酚酸盐具有清除氧自由基、抗炎和改善微循环等许多药理作用。近期人们发现其对肾脏也有一定程度的保护作用，具体的机制主要是通过抑制内皮素的释放，并降低其在血浆中的水平，从而增加肾脏器官的灌注，改善肾功能[20]。其他草药的有效成分：如黄芪甲苷，葡萄籽原花色素等均在关于小鼠的CI-AKI模型中进行了研究[21]。这些研究均表明，上述药物可以通过降低氧化应激、减少细胞凋亡,下调CI-AKI和AKI的生物标志物（如胱抑素C和尿肾损伤分子1（KIM-1））。

2.6 血管舒张剂

腺苷受体拮抗剂是目前研究最广泛的，因为腺苷可引起肾血管收缩，它由ATP水解产生，激活腺苷受体A1发挥作用。一项包含来自16个临床试验的1412例患者的荟萃分析显示，茶碱作为一种熟知的非选择性腺苷受体拮抗剂，可显著降低CI-AKI的风险[22]。此外，NO的生物利用度降低是CI-AKI患者肾血管收缩的另一个主要因素。在664例心脏外科手术的回顾性研究中，据报道内源性NO合酶抑制剂在CI-AKI患者的血浆中显著高于无CI-AKI患者的血浆含量[23]。磷酸二酯酶5抑制剂，如西地那非和他达拉非，可以通过选择性抑制与NO诱导有关的介质（环鸟苷单磷酸）的代谢来改善CIAKI[24]。但是，其他血管扩张药包括内皮素受体拮抗剂，多巴胺和硝苯地平似乎对预防CI-AKI无效。

2.7 远端缺血预处理（RIPC）

RIPC作为一种新颖的，非侵入性且几乎无成本的策略，基于将短暂的局部缺血-再灌注应用于远端器官，从而使肾脏对随后的持续局部缺血具有抵抗力。Er等在100例接受冠状动脉造影的高危患者研究中首先提出RICP可以预防CIAKI[25]。随后，Lgarashi等证明RIPC可以预防中低风险的CIAKI患者[26]。在这两项试验中，术前均使用相同的四周期法诱导RIPC，也就是通过血压袖带交替充气和放气，时间均为5min。值得注意的是，上述两个试验均使用Mehran风险评分评估了CI-AKI的风险[27]。然而，Moretti等提出RIPC不能预防糖尿病患者的CI-AKI[28]。这表明RIPC预防CI-AKI的功效与患者的既往病史有关。尽管有最近的进展，但RIPC的潜在临床应用仍然值得进一步研究。

3 展望

目前，对于对比剂肾病的临床研究主要集中于发生机制和预防方法，由于目前尚无最佳预防治疗方案，又有患者异质性的存在，对个体患者制定其适合的方案方不失为更加明智的选择，但是目前临床指南对这一方面的推荐还很少，需要更大中心、更权威的临床研究提供更为确切和具体的指导，使越来越多具有CI-AKI风险的临床患者获益。