枳实薤白桂枝汤治疗寒凝痰瘀气滞证素不稳定型心绞痛的临床研究

朱德建，陈伟，刘园园，王奇，刘必文，周小芳，陈浩

(1.南京市溧水区中医院，江苏 南京 211200；2.南京中医药大学无锡附属医院，江苏 无锡 214071)

不稳定型心绞痛(unstable angina,UA)是由急性心肌缺血引起的一组临床证候群、介于慢性稳定性型心绞痛(SA)和急性心肌梗死(AMI)之间的临床综合征[1-2]。不稳定型心绞痛根据临床表现分为三种：静息型心绞痛、初发型心绞痛、恶化型心绞痛。UA是急性冠脉综合征(ACS)的一种类型，极其容易进展为AMI，严重危害患者的生命安全。2012年发表的全球死亡原因和疾病负担分析报告指出，2010年全球冠心病年龄标化死亡率为105.7/10万，死亡人数为703万，占总死亡的13%，是全球首位的死亡原因，与1990年相比，2010年全球冠心病总死亡人数增加了35%[3]。根据2013年发表的中国疾病负担的分析报告提供的数据，2010年中国居民冠心病的死亡人数约为95万，占总死亡人数的11.4%，冠心病年龄标化死亡率从1990年的55.7/10万上升至2010年70.1/10万，与1990年相比，2010年中国居民冠心病死亡人数增加了120.3%[4]。2017年中国心血管病报告[5]指出，我国心血管病(CVD)患病率及死亡率仍处于上升阶段，罹患CVD人数2.9亿，其中冠心病1 100万；CVD死亡情况：2015年城市居民、农村居民CVD死亡率分别为264.84/10万、298.42/10万，其中心脏病死亡率分别为136.61/10万、144.79/10万，CVD死亡率居于首位，占全部疾病死亡构成分别为42.61%、45.01%。同时发布了CVD的危险因素：高血压、血脂异常、糖尿病、代谢综合征、超重/肥胖、身体活动不足、不合理膳食、吸烟、大气污染，倡导CVD防治应向全社会参与的综合防治方向发展。从2004年起，心脑血管疾病导致的费用迅速增长，我国CVD负担日益加剧，防治CVD迫在眉睫。

UA发病的主要病理基础为冠状动脉严重狭窄,不稳定斑块破裂或糜烂导致的冠脉内血栓形成，引起冠脉血流减低和心肌缺血[6]。易损斑块破裂后，促进血小板聚集、黏附于损伤的血管内皮，释放一系列组织因子，激活凝血系统，形成血栓。研究表明，UA患者存在着血液高凝状态，又称血栓前状态(PTS)，是指在多种病理因素作用下，机体凝血和纤溶系统功能失调，血液的凝固性增高而易于形成血栓的一种状态[7]。凝血系统功能亢进和纤溶活性降低，导致高凝状态促进血栓形成，容易导致UA的发生[8]。凝血和纤溶系统动态平衡失调，使机体处于血栓前的病理状态，在UA的发生、发展过程中起着至关重要的作用。

不稳定型心绞痛属“胸痹心痛”范畴，基本病机为本虚标实。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》第2条“平人无寒热，短气不足以息者，实也”，此乃有形实邪壅塞胸中，痹阻胸阳，气机升降受阻，导致突发胸膈痞闷、呼吸短促急迫等症，发病时以邪实为主。邪实为寒凝、痰浊、血瘀、气滞，痹阻心脉。枳实薤白桂枝汤为仲景方，宣痹通阳、泄满降逆，尤适宜胸痹偏实证。本研究通过观察枳实薤白桂枝汤治疗寒凝痰瘀气滞证素不稳定型心绞痛的临床疗效及对纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)水平的影响，初步探讨其治疗UA的作用机理，以期为该方的临床应用及研究提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来源于2017年南京中医药大学无锡附属医院心血管科住院患者。选取UA患者62例，采用随机数字表分为治疗组和对照组，治疗组32例，对照组30例。两组患者在性别、年龄、合并危险因素(高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖、吸烟)、不稳定心绞痛Braunwald分级及其危险分层、中医证素分布等方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者临床基线资料比较

1.2 诊断标准

西医诊断参照2016年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会发布的《非ST段抬高型急性冠脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[9]。

中医诊断参考2002年国家药品监督管理局修订的《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]和2008年中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南·中医病证部分》[11]中的证型内容，制定证素标准。1)寒凝：胸痛彻背，感寒痛甚，畏寒，手足不温，面色苍白，苔薄白，脉沉紧。2)痰浊：胸闷重而心痛轻，痰多气短，身重困倦，苔白滑或白腻，脉滑。3)血瘀：胸部刺痛，痛有定处，或痛掣肩背，舌质紫暗，或有瘀斑，脉涩。4)气滞：心胸满闷，痛无定处，善太息，脉弦细。

1.3 纳入标准

1)符合UA西医诊断，同时中医辨证含有寒凝、痰浊、血瘀、气滞证素;2)年龄在30～80岁;3)受试者知情。

1.4 排除标准

1)急性心肌梗死、恶性心律失常、瓣膜性心脏病、肺栓塞、主动脉夹层、心包填塞等;2)有严重肝、肾功能损害者;3)精神病者。

1.5 治疗方法

对照组予西医常规治疗，方案根据文献[9]制定：抗栓治疗(抗血小板、抗凝)、抗心肌缺血治疗、他汀类。治疗组在对照组的基础上加用枳实薤白桂枝汤：瓜蒌皮12 g、瓜蒌仁12 g、枳实12 g、厚朴12 g、薤白9 g和桂枝6 g，由煎药室煎煮，浓煎，180 mL，2包，早晚分服。两组疗程均为2周。

1.6 观察指标

1)中医证候：胸闷胸痛、心悸、畏寒肢冷、痰涎、气短、时欲太息，以及舌苔脉象。主症：胸闷、胸痛，分无、轻、重三个级别，分别计0、2、4分；次症：心悸、畏寒肢冷、痰涎、气短、时欲太息，也分三个等级，对应计0、1、2分。舌苔：舌体胖大，舌苔白滑或白腻，舌质紫暗、或瘀斑，脉象：脉沉紧、脉滑、脉涩、脉弦，出现以上任何一项都计分，舌苔、脉象异常各积1分，正常计0分。

2)心电图:记录常规心电图缺血性ST-T的具体变化。

3)测定患者治疗前后血浆FIB及D-D水平。采用ELISA法测定，由本院检验科Thrombolyzer XRM全自动凝血分析仪测定。试剂由武汉塞力斯公司提供，按照操作手册进行。

1.7 疗效判定标准

1.7.1 中医证候疗效

参照文献[10]制定。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：证候积分减少≥30%；无效：证候积分减少<30%,加重：证候积分减少<0。

1.7.2 心电图疗效

心电图疗效判定标准参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会制定的《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[12]。显效：心电图恢复至正常或大致正常;有效：压低的ST段回升0.05 mv以上，倒置T波变浅1/4以上，或T波低平变为直立;无效：大致与前相仿;加重：压低的ST段降低0.05 mv以上，倒置T波变深1/4以上，或直立T波变为平坦，平坦T波变为倒置,新发房室传导阻滞或室内传导阻滞。

心电图ST-T具体变化疗效,显效：压低的ST段回升1/2以上，升高的ST段降低1/2以上，T波倒置/双向变为直立，低平T波回升1/2以上，高耸T波降低1/2以上;有效：压低的ST段回升1/4以上，升高的ST段降低1/4以上，T波倒置/双向变为低平,低平T波回升1/4以上，高耸T波降低1/4以上。

1.8 统计学分析

2 结果

2.1 中医证候疗效比较

两组总有效率比较,治疗组总有效率84.4%，对照组总有效率60%，有统计学意义(P<0.05)。两组显效率比较,治疗组显效率40.6%，对照组显效率16.7%，亦有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 中医证候疗效比较(例)

2.2 心电图疗效比较

2.2.1 心电图总疗效比较

两组心电图总疗效比较，治疗组总有效率50%，对照组总有效率43.3%，无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 心电图疗效比较(例)

2.2.2 心电图ST-T具体变化

治疗组对ST段压低的治疗效果优于对照组，具有统计学意义(P<0.05)。治疗组对该项心电图改变的总有效率为65.2%，对照组为45%。见表4。

表4 心电图ST-T具体变化

2.3 两组患者治疗前后血浆FIB、D-D水平比较

与治疗前相比，治疗后两组患者的FIB、D-D水平均下降明显(P<0.05，P<0.01)。治疗后两组间比较，FIB水平差异具有统计学意义(P<0.05)；D-D水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗前后血浆FIB、D-D水平

3 讨论

证素是证的基本要素，是构成证名的具体诊断单元。证素是通过对证候的辨识、归纳而来，是对当前疾病状态的本质性概括,包含病性证素和病位证素两部位。证素具有以下基本特征[13]：证素是根据证候而辨识的病变本质、证素主指辨证所确定的病位和病性、证素的内容是根据中医学理论而确定的、证素是构成证名的要素、病性证素是对正邪相争的本质概括、证素为聚体诊断单元而非分类纲领、证素有一定的组合规则、某些证素间可有重叠关系。并且进一步对病位证素的特征及病性证素辨别的意义和方法加以具体阐述[14-15]。湖南中医药大学的朱文锋创新性提出中医辨证新体系——证素辨证[16]。每个证素有相对应的特征证候，辨识证候进而总结为证素，证素组合而成证名，形成了证候→证素→证名的证素辨证体系。中医证素辨证揭示了辨证的规律，涵盖了以往八纲辨证、脏腑辨证、卫气营血、三焦辨证、六经辨证的实质内容。证素辨证契合临床、执简驭繁、灵活实用、科学规范等，基础研究和临床研究广泛，是一种重要的中医辨证体系[17]。

证素研究是对证候、证素、证的整个辨证体系的深入探索。本研究采用中医证素概念，探索不稳定型心绞痛的中医“证”的规律。

枳实薤白桂枝汤具有泄满降逆、宣痹通阳之功效，主治阴寒邪气偏盛、痰阻气逆之胸痹。方中瓜蒌味甘苦性寒而滑润，能宽胸利气、涤痰散结；薤白苦辛温，能通阳豁痰、下气散结以止痹痛，薤白乃辛温通阳之品，可缓瓜蒌寒凉之性以防伤及阳气；桂枝既可温通心阳增薤白通阳宣痹之力，又能通阳化气、平冲降逆；枳实、厚朴降气散结、消痞除满。诸药合用，使痞结得开，痰饮可去，气机畅利，胸胃之阳得复，则诸症得解。现代中药药理研究表明本方的药物能够干预心血管系统。瓜蒌的化学成分包括油脂类、三萜及其苷类、甾醇类、黄酮及其苷类、蛋白质及氨基酸等。本品种子含有脂肪油，果皮还有多种氨基酸及生物碱等；其对心血管系统作用有扩张微血管、增加灌注量、改善心肌能量代谢、提高缺血耐受力、保护缺血心肌、抗血小板聚集、降低血脂、血糖及抑制炎症反应等[18]。薤白的药效成分为挥发油、皂苷、酸性物质、脂肪酸类、含氮物类等，药理作用有调脂稳定斑块、抗动脉粥样硬化、抗血管内皮炎症反应、抑制内皮细胞凋亡、抗氧化、抑制血小板活化聚集等[19]。桂枝含有桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等化学成分，药理活性有下调血糖、抗炎、抗凝血、扩张血管等[20]。既往临床研究表明，枳实薤白桂枝汤可降低UA患者同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)及其基因表达水平，抑制炎症反应、稳定易损斑块[21-23]。

凝血功能亢进，纤溶活性降低，血液处于高凝状态，血栓形成机率骤增。机体凝血-纤溶系统之间的动态平衡失调与UA的发生、发展及演变密切相关。UA的病理生理学基础为易损斑块破裂、血栓形成，即在冠状动脉粥样硬化的基础上，粥样斑块松动、裂纹或破裂，使斑块内高度致血栓形成的物质暴露于血流中，引起血小板在受损表面黏附、活化、聚集，激活凝血酶原生成凝血酶，从而促使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，并引发系列瀑布样反应，形成白色血栓，最终导致病变血管非完全性闭塞[2,6]。血栓形成，凝血系统发挥着不可或缺的作用；而血栓溶解，则需纤溶系统激活来完成这一过程。在人体内，血栓的增长和消退呈动态变化过程。FIB又名凝血因子Ⅰ，介导炎性细胞黏附和迁移，参与凝血、止血和血管炎症反应过程。D-D是血栓形成后继发性纤溶过程中的纤维蛋白的降解产物，可反应纤溶活性及凝血功能。凝血-纤溶系统失衡参与血栓形成，而FIB、D-D又可作为反映凝血-纤溶系统功能的标志物。FIB促进UA发生的机制[24]：①FIB分子量大，且不对称，易聚合；还可诱导红细胞聚集，降低其变形能力；升高血液黏滞度。②引发血小板聚集、铰链活化。③参与血管炎症反应，刺激平滑肌增生，使血管内皮增厚，致动脉粥样硬化作用。血浆D-D、FIB、血清hs-CRP、Hcy水平与UA发生、进展密切相关，CHD组各亚组和健康对照组水平比较：AMI>UAP>SAP>非CHD组，联合检测可提高诊断阳性检出率，并可指导制定临床治疗方案[25]。血浆D-D/FIB比值、D-D与ACS患者冠脉病变支数、严重程度、Gensini积分均成正相关性，ACS患者中存在凝血激活、血栓形成和纤溶反应，D-D/FIB比值可作为成栓活性的标志物，结合此类指标有助于动态评估ACS患者的病情[26]。

本研究提示，枳实薤白桂枝汤能够改善寒凝痰瘀气滞证素UA患者的临床症状，改观心电图缺血性表现。本试验细致观察了心电图缺血性ST段、T波改变，频率由高到低依次为ST段压低、T波低平、T波倒置、ST段抬高、T波双向、T波高耸；这一规律是否具有代表性，需要更大量的心电图数据支持。本方发挥作用的途径，可能与降低FIB及D-D水平相关，进而推测其作用机制为调节凝血-纤溶功能平衡、抑制血栓形成。对于本方是否还能通过其他途径作用于UA，有待进一步探索[27]。本次观察选取了FIB、D-D具有代表性且临床常用的实验室指标来评价凝血-纤溶功能。在今后的深入研究中，可适当选取新型血栓与止血指标如组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)等，多项检验指标联合检测，可充实本方的研究证据[28-29]。